药物设计的生命科学基础-药物与生物大分子靶点的相互作用

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1、第二节药物与生物大分子靶点的相互作用一、药物与生物靶点相互作用的化学本质药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的几种化学键的情况。1．共价键结合：这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。烷化剂（双功能基）DNA链双功能基烷化剂与DNA双螺旋链的交叉连结作用示意

2、图-N-化表交叉连结……代表氢键现在普遍认为，它的作用机理是：烷化剂与DNA交叉连结或在DNA和蛋白质之间交叉连结。核碱烷化后可导致DNA发生脱嘌呤作用，造成遗传密码错误，甚至可使DNA链断裂。具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。β-内酰胺抗生素的作用机制β—内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（转肽酶）——粘肽合成受阻——细菌细胞壁缺损——水分渗入胞浆——菌体膨胀破裂而死亡。抑制细菌细胞

3、壁的合成转肽酶N-乙酰葡萄糖胺双糖十肽粘肽(构成N-乙酰胞壁酸五肽聚合物细胞壁)-内酰胺类胞浆内胞浆膜细胞膜外(-)2．非共价键的相互作用：化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较短时间内持续。药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位除去。2．非共价键的相

4、互作用——离子键在生理PH条件下，存在于药物中的多种官能团（例如羧基、磺酰胺基、氨基）呈电离状态，因此它们会带电荷。对于季铵盐类药物更是具有持久性的正电荷。另一方面，主要由蛋白质构成的受体，由于蛋白质由不同的氨基酸组成，一些氨基酸侧链官能团，也会电离出带正电或负电的基团。药物与受体离子如果具有相反电荷，就会相互吸引生成离子键。离子键相当牢固。带有电荷的蛋白多肽链…药物-受体之间形成的这种离子键的结合，是非共价键中最强的一种，是药物受体复合物形成过程中的第一个结合点。其他尚有多种非共价键形式，在药物-受体相互作用过

5、程中起着重要的作用。2．非共价键的相互作用——电荷转移复合物杀菌剂百菌清（chlorothalonil，2，4，5，6－四氯－1，3－苯二甲腈）与受体分子中酪氨酸残基的芳香环相互作用生成电荷转移复合物，两个相互作用的芳香环呈平行状。2．非共价键的相互作用——疏水性相互作用酰胺类局部麻醉药辛可卡因(Cinchocaine)与受体可能发生键合的各种情况受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好与其特定受体区域相适应，那么药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电荷）产生静电引力。药物的负电荷（或

6、部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电荷）产生静电引力。当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物。药物与生物靶点相互作用的化学本质共价键非共价键二、药物与生物靶点相互作用的适配关系（一）药物与靶点的互补性锁钥学说(lockandkeyhypothesis)最早解释药物与受体作用的学说是EmilFisher在19世纪提出的著名的锁钥学说。该学说认为，机体内受体或酶等生物大分子犹如要开启的锁，药物或其配体作为钥匙应精确的与锁匹配，才能将锁开启

7、，即产生药理效应。锁钥学说锁钥学说：认为整个酶分子的天然构象是具有刚性结构的，酶表面具有特定的形状。酶与底物的结合如同一把钥匙对一把锁一样镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮Morphine类似物的结构特征平坦的芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构烃基突出于平面的前方。三点结合的受体图象平坦的结构平坦的芳环阴离子部位方向合适的空穴，与哌啶环相适应碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方Tomostofthemodernpharmacolo

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