角质形成细胞凋亡的分子机制

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1、角质形成细胞凋亡的分子机制【摘要】细胞程序性死亡称为凋亡，很多学者认为角质形成细胞的分化是一种特殊形式的细胞凋亡。许多皮肤病如银屑病、扁平苔藓、湿疹等与角质形成细胞的凋亡异常密切相关，本文综述了角质形成细胞凋亡中起重要作用的基因及其调控的具体分子机制等有关方面的问题。【关键词】凋亡；角质形成细胞；分子机制角质形成细胞(keratinocyte，KC)是人皮肤表皮的主要细胞，在表皮基底细胞层至角质层的分化过程中，KC最后失去细胞核及相应的细胞器，目前很多学者认为KC的分化实际上是一种特殊的细胞凋亡。角化是角质形成细胞的一个重

2、要特征，在此过程中产生一系列特征性形态学变化：角蛋白细丝从基底层开始积累、聚集直至最终充满整个无核的角质细胞；透明角质颗粒在颗粒层出现；板层小体（lamellarbody）从棘层上部出现并逐渐向细胞周边移动，在颗粒层与细胞膜融合并将内容物排出至细胞间；细胞套膜（cellenvelope，CE）从颗粒层开始在质膜下逐步形成并最终取代质膜，其生物化学变化极其复杂。从分子生物学角度讲，角化是KC分化特异性分子有序表达、相互作用和衍变的结果。长期以来KC被认为只起到机械的屏障作用。80年代发现KC能分泌IL1后，各国学者陆续发现

3、KC尚能分泌多种细胞因子(IL3，IL6，IL7，IL8，IL10，IL11，IL12，IL13，IL15，TNFα，TGFα，TGFβ，GMCSF，GCSF，MCSF，VEGF，bFGF，PDGF，POMC，αMSH，MGSA等)，故KC可能在细胞的其他生理功能中起到重要作用，并且与皮肤病的发病密切相关[1]。　　1控制角质形成细胞凋亡的调控通路及调控因子　　1．1许多生理和病理性细胞死亡的信号传递可激活由遗传调控的细胞程序性死亡传导旁路而诱导凋亡。由Fas介导的细胞凋亡信号的传递主要是经

4、：caspase8(caspase，又称半胱天冬酶)和ceramide(神经酰胺)介导的线粒体细胞色素C两种主要级连反应途经实现的。凋亡相关的细胞内信号传导旁路迄今尚未完全阐明。何春涤等[2]对正常人角质形成细胞、HaCaT细胞和皮肤鳞状细胞癌细胞等细胞系凋亡相关基因及蛋白的表达进行了研究。通过培养正常人的KC和永生化的人KC系HaCaT、皮肤鳞状细胞癌细胞系(SCL1，SCC12，SCC13)、上皮样癌A431细胞系等，同时用结直肠癌细胞系SeeeRNA的表达。应用转基因技术，将Bcl2基因转入HaCaT细胞系

5、内；并应用细胞培养技术，分子生物学及免疫印迹等技术，用FasL(CD95L)拮抗性单抗CH11及C2神经酰胺(C2ceramide)，诱导转入Bcl2基因的HaCaT细胞的凋亡，并检测其凋亡的差异；同时检测细胞胞浆内和分离的线粒体内细胞色素C的含量；发现HaCaT细胞经Fas介导的细胞凋亡信号的传递主要是经caspase8而不是经ceramide介导的线粒体细胞色素C途径。　　1．2原癌基因cmyc具有调节细胞凋亡和增殖两个截然相反过程的作用，细胞最后的生死取决于该基因的表达和相互制约的其他因素。在正常皮肤中c

6、myc能促进KC的增殖，其诱导细胞凋亡的作用受到表达的bcl2的阻遏。Bcl2基因家族成员是参与细胞凋亡过程调节的关键基因。该家族包含两类功能相反的基因：一类是抑制细胞凋亡(antiapoptosis)的基因，另一类是促进细胞凋亡(proapoptosis)的基因。Bcl2家族中抑制和促进细胞凋亡的两类蛋白比例(如Bax/Bcl2，BclXs/BclXL等)可决定细胞在受到凋亡信号刺激时是否发生凋亡。在KC过度增殖的银屑病和扁平苔藓皮损中，KC的凋亡水平是显著增加的。因此，深入研究KC凋亡的分子调控及信号

7、转导机制，有助于阐明某些皮肤病的发病机制，寻找有效的治疗新途径，特别是寻找可利用的治疗干预靶点具有重要的理论与实际意义。实验证实，几乎所有的银屑病皮损基底细胞内的bcl2蛋白表达下降[3]，推测bcl2的下调使cmyc诱导细胞凋亡的功能释放，导致在银屑病中过度增殖的KC凋亡。Bcl2的过量表达，除了在缺乏生长因子状态下可延缓细胞的死亡外，还能防止ROS的产生，间接帮助维持溶酶体膜完整性，从而抑制活化procaspase8的组织溶解，防止UVB诱导的角质形成细胞凋亡[4]。同时，cmyc的过量表达能使p53对细胞

8、周期的生长停滞作用失效，使细胞绕过细胞周期的G1/S关卡，出现明显的有丝分裂失衡，而异常的有丝分裂信号可进一步诱导细胞凋亡。可见，cmyc蛋白的增加很可能是银屑病KC过度增殖和凋亡重要原因。正常KC内存在结合珠蛋白的mRNA，银屑病、扁平苔藓、湿疹等病损处提取的KC表达的结合珠蛋白水平明显增高。已证明