线粒体膜电压依赖阴离子通道论文

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1、线粒体膜电压依赖阴离子通道论文.freelac/Diablo、细胞凋亡因子等最终导致凋亡［1，2］。VDAC受多种因素的影响，如缺氧、细胞低氧、乙醇、活性氧和活性氮、细胞因子、激酶、NADH的增加可以抑制VDAC，促进呼吸链底物如短链脂肪酸和乙醛氧化。很多证据表明VDAC对线粒体及细胞功能的调节非常重要。1VDAC基本特征1．1VDAC分子结构特征位于线粒体外膜的VDAC非常重要［3］。目前已经从多种生物体内提取出线粒体VDAC.freelV。门控数量中度减少就可致VDAC选择性的明显改变。传导性越高对阴离子

2、的通透性越强，而这一点对代谢物质是很重要的，因多数代谢物质是阴离子。VDAC开放时孔道直径约为1.2～1.5nm，闭合时孔道直径0.4～0.5nm，此时VDAC反而可以允许K+、Na+和Ca2+等小分子阳离子通过。这种选择性的改变大大减少了阴离子电流。这不仅表现在通道两边的静电荷抑制阴离子的通过，而且通道的孔径也减小，阻碍阴离子通过通道，特别是对大的阴离子如ATP。线粒体膜内的pH值比基质低0.4～0.5个单位，这相当于20～30mV的膜电势。而胞内膜pH值7.4，线粒体膜内pH值7.1，低0.3个单位，相当

3、于15~20mV的膜电势。门控刺激（如跨膜电位变化和低pH值）可能促使α螺旋移位，引起β桶状结构的不稳定性，导致VDAC通道的部分关闭。α螺旋可能是调节孔大小的结构基础，其动态变化导致VDAC通道的启闭。2VDAC的调控2．1凋亡时VDAC的变化既往认为代谢时VDAC始终保持开放状态。然而，实际情况是VDAC可以开放可以闭合。特别是在凋亡早期，VDAC闭合抑制ATP释放，同时ADP、无机磷不能从胞浆进入线粒体［8］。促凋亡物质Bcl-2蛋白与VDAC结合后导致了后者闭合［9］，抗凋亡物质Bcl-XL可以阻止V

4、DAC闭合，与VDAC开放抗凋亡一致。VDAC是促凋亡和抗凋亡蛋白的瞄定点，是细胞色素酶C释放通道外膜的组成成分［10］。2．2低氧、缺氧和细胞低氧时VDAC的变化低氧时NADH显著增加，促进VDAC闭合，抑制VDAC的传导。脓毒症和MODS时尽管氧供正常，线粒体氧消耗下降，细胞处于低氧状态［11，12］。VDAC闭合可能是线粒体代谢抑制的基础。而活性氧（ROS）和活性氮（RNS）在细胞低氧也有一定作用［13］，但是对VDAC的作用还不清楚。低氧时VDAC同分异构体发生酪氨酸磷酸化［14］。蛋白激酶Ｃε与VD

5、AC结合并使其磷酸化可以抑制线粒体通透性改变［15］。因此，低氧时VDAC磷酸化对调解VDAC非常重要。2．3乙醇对VDAC的影响乙醇具有细胞毒作用［16］，可以增加肠通透性，促进内毒素转移、细菌通过肠黏膜。乙醇可以促进糖酵解，使糖原耗竭，抑制线粒体基质和长链脂肪酸氧化，促进肝脏脂肪聚集，加快线粒体呼吸作用［17］。这些改变都可以由VDAC传导改变来解释。VDAC关闭可以抑制线粒体摄取ADP和无机磷，抑制ATP的合成和释放，降低ATP/ADP的比值，促进糖酵解，使糖原耗竭。另外，VDAC通过抑制乙酰CoA与乙

6、酰肉毒碱的穿梭抑制β氧化［17］，导致基质与长链脂肪酸在胞浆内聚集，导致脂肪变性。而短链脂肪酸不通过VDAC可以直接进入线粒体内膜，因而线粒体短链脂肪酸氧化不依赖VDAC。这就不难解释为什么短链和中链脂肪酸与乙醇一起喂养的大鼠没有发生肝脂肪变性，而长链脂肪酸喂养的大鼠发生脂肪变性。3VDAC的生理功能3．1VDAC对能量代谢物质运输的影响VDAC主要通过影响ATP、ADP在线粒体内外的转运而参与能量代谢过程［6］。ATP、ADP的转运必须通过一个ANT/VDAC转运蛋白复合体（ANT-adeninenucle

7、otidetranslocator）。线粒体内经呼吸作用合成的ATP，必须首先通过ANT穿过线粒体内膜，再与VDAC作用，才能跨过线粒体外膜，最后进入细胞质中，释放能量后形成ADP，供细胞生命活动的需要。然后ADP再通过通道复合体依次跨过线粒体外膜、内膜进入线粒体，完成这一过程。因此，VDAC在ATP和ADP的跨线粒体外膜转运中起着关键作用。ADP、ATP在线粒体与细胞质间的正常转运与细胞的功能息息相关，而VDAC功能的正常与否，直接影响了该过程，从而影响细胞能量代谢。3．2VDAC对线粒体Ca2+循环的影响

8、线粒体对细胞浆内Ca2+浓度和线粒体内外Ca2+的循环的调节作用主要依赖于线粒体膜上的Ca2+转运体。研究报道将纯化的VDAC重组入脂质体可以增加对Ca2+的通透性［7］。VDAC可以与辽红、La3+结合，而后两者是Ca2+的拮抗剂，可以抑制Ca2+通过线粒体膜。加入辽红后线粒体对Ca2+的摄取和释放明显被抑制，这说明VDAC对线粒体Ca2+循环有调控作用。而辽红和La3+可能通过与VDAC结合而抑