tcdd对斑马鱼胚胎发育毒性的研究进展

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1、TCDD对斑马鱼胚胎发育毒性的研究进展作者:李万芳,靳洪涛,王爱平摘要】二恶英具有致癌、致畸作用以及心血管神经内分泌毒性,近几年研究发现二恶英的胎盘毒性是其导致宫内死亡的重要原因。TCDD是二恶英类化合物中毒性最强的一种。TCDD对斑马鱼胚胎发育毒性有了较全面和深入的认识,对阐明TCDD对人类胚胎发育毒性有重要意义。【关键词】2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英(TCDD);斑马鱼;胚胎发育毒性自我国加入《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》,简称《POPs公约》,人们对环境持久性污染物(POPs)的认识不断加强,有关二恶英(Dioxin)的研究也受到重视。除皮肤毒性、生殖毒性、

2、免疫毒性、致癌性之外,二恶英的胎盘毒性尤为引人注目[1]。其中,2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin,简称TCDD)毒性最强,同时也是研究最彻底的,因此常常用TCDD这个称呼来代替二恶英类化合物。TCDD对猴、兔、豚鼠、大鼠、小鼠、鸡的毒性研究较多,鱼类也是TCDD的敏感生物之一,特别是在胚胎期[2]。斑马鱼(Daniorerio)是属于辐鳍亚纲(Actinopterygii)鲤科(Cyprinidae)短担尼鱼属(Danio)的一种硬骨鱼。1981年,StrEisinger等报道了斑马鱼的体外受精及单倍体诱导

3、技术,建立了纯合品系,并介绍了斑马鱼的第一个自然突变体-golden,至今已证明斑马鱼是适合用于饱和诱变的唯一的脊椎动物。目前斑马鱼、人、小鼠是生命科学研究中三种主要的模式脊椎动物。  1斑马鱼作为胚胎发育毒性研究模式生物的优势首先,斑马鱼是脊椎动物,心血管、血液、消化道、肝脏、肾脏以及视觉系统与人类相应系统有许多共同特点。斑马鱼的基因组中含有约30000个基因,这个数目与人差不多,而且它的许多基因与人体存在相应关系。其次,斑马鱼还具以下独特优势:成年鱼个体小,易于饲养;常年产卵,成熟的雌鱼每隔1周可产几百枚卵;卵在体外受精、发育,对母体无任何影响;从受精卵发育到完整的胚胎形成只

4、需24h。又由于胚胎完全透明,可视性好,即使在发育的高级阶段,仍然可以观察到全部的细胞,荧光染色或使用其他标记物可使细胞系观察得更清楚[3]。研究者不仅能跟踪观察每个细胞的发育命运,也可观察到原肠期的细胞运动、脑区形成和心跳等胚胎发育情况[4],同时发育异常的突变体也很容易被鉴别出来[5]。现对于斑马鱼的研究已经成功地发展了突变技术,建立了斑马鱼遗传图谱,分析了有价值的突变体,成功地发展了转基因斑马鱼技术,这些都成为毒理学研究的优良资源。另外,斑马鱼的胎心类似于人胚胎的心脏,分为心房和心室,房室之间有瓣膜。斑马鱼特别适合于心血管系统的研究,因为在活的鱼卵中,心脏明显的形态和功能缺

5、陷能用肉眼直接观察到,较细微的差别可通过分子标记物来识别。而且斑马鱼仔鱼早期生存不依赖于血液循环[6],这为观察心血管系统异常发育的发展过程提供了一个极好的模型。  2TCDD对斑马鱼的胚胎毒性2.1致死性董武、魏强等报道24hpf(受精后24h)染毒至180hpf,摄食对照群,0.1μg/L,0.3μg/L,0.5μg/L,1μg/L,10μg/L染毒群的死亡率分别是0,0,5%,60.2%,61.8%,100%。10μg/L染毒群在144hpf已全部死亡[7]。这种试验条件下180hpf的LC50约为0.3~0.5μg/L。Henry等测定240hpf的LC50为2.5ngT

6、CDD/gegg[8]。使用6ng/mlTCDD(4hpf)染毒,144hpf开始出现死亡,240hpf全部死亡,虽然推迟至96hpf染毒能避免心血管缺陷的出现,但并不能避免致死现象[9]。可见,TCDD引起的致死性不依赖于心血管毒性。2.2下颌发育短小斑马鱼下颌发育短小已成为TCDD引起的典型毒性之一[10~14]。24hpf开始对斑马鱼胚胎持续静态染毒至观察结束,1ppb染毒群在60hpf引发下颌生长的显著(P<0.05)抑制,且作用强度与TCDD浓度正相关的[10]。对下颌与身长的比值进行研究,证明TCDD的对下颌的抑制作用是特异的,不是继发于对胚胎发育的抑制。软骨染

7、色观察显示TCDD能显著抑制头部软骨的生长,特别是Meckel’s软骨,但并不影响软骨的形成。为了确定TCDD对胚胎的作用时间,分别在0,12,24,36,48,60,72,84hpf开始染毒,96hpf观察对下颌发育的影响。0~24hpf染毒对下颌抑制的程度无明显区别,随后24~84hpf染毒对下颌的抑制作用逐渐降低。可见于24hpf完成的神经嵴细胞的分化过程[15]不是TCDD产生下颌短小毒性的关键时期(criticalperiod)。尽管躯干血液循环显著降低,但直到下颌生长

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