非酒精性脂肪肝的治疗进展

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1、非酒精性脂肪肝的治疗进展【关键词】非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝是一种常见的临床病理综合征，可以发生于各个年龄组，其患病率为14%～30%［1］。本病与胰岛素抵抗有关，常伴有肥胖、糖尿病及高脂血症，是导致肝脏相关性疾病患病率和死亡率升高的重要原因，引起人们的广泛关注。1胰岛素增敏剂胰岛素抵抗可使外周脂肪组织分解并以游离脂肪酸的形式进入肝脏、促进肝脏合成甘油三酯，在脂肪沉积于肝脏过程中发挥重要作用，与NAFLD密切相关，是发生非坏死性炎症的标志。对于伴有肥胖及糖尿病的NAFLD患者，其与肝纤维化进展有关［2］。因此，增加胰岛素敏感性对于治疗NAFLD有效。动物实验表明二甲双胍通过下调肿

2、瘤坏死因子α和脂类转录因子而减轻肝脏脂肪变性。1～1.5g/d口服4～6个月可以降低ALT水平［3，4］。有研究观察了55例患者口服二甲双胍2g/d，17例进行了穿刺活检，结果表明脂肪变性、炎症及纤维化程度均有改善［5］。但是，一项长期研究发现，口服二甲双胍2g/d，12个月后，1/3患者肝脏脂肪变性改善，20%患者炎症改善，10%患者纤维化程度减轻，而ALT水平变化差异无显著性［6］。因此，对于二甲双胍治疗NAFLD的效果尚需进一步研究。噻唑烷二酮类药物结合于过氧化物酶体增殖因子活化受体，增加胰岛素的敏感性并促使脂肪组织重新分布。动物实验发现，其可以抑制肝脏星状细胞激活，减轻肝纤

3、维化［7］。值得注意的是，此类药物本身可以引起ALT升高。过氧化物酶体增殖因子活化γ受体激动剂（罗格列酮、曲格列酮和匹格列酮等）和α受体激动剂（氯贝特等）可以改善胰岛素敏感性，上调肝脏游离脂肪酸的氧化，减轻肝脏脂肪变性，具有良好应用前景。过氧化物酶体增殖因子活化γ受体和α受体双重激动剂muraglitazar,tesaglitazar为NAFLD的治疗提供了新的选择。2抗氧化剂脂质过氧化和氧化应激在NAFLD发病过程中发挥重要作用［8］，维生素E是一种强抗氧化剂，具有保护肝细胞、抗脂质过氧化及抑制单核巨噬细胞过度表达炎症因子的作用。一项随机双盲对照实验发现，口服维生素E(1000I

4、U/d)和维生素C(1000mg/d)6个月后，可以改善程度并减轻纤维化，伴有糖尿病者这种改善更加明显。但炎症积分改善不明显。但是对照组ALT明显下降（P=0.007），而维生素组治疗前后ALT变化无明显差异［9］。另外研究发现维生素E可能增加死亡和心力衰竭的危险，因此，在有确切研究证据证明其益处之前，不建议使用维生素E治疗NAFLD［10］。3肝细胞保护剂己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有拮抗炎症细胞因子的作用，可以抑制肿瘤坏死因子α，提高重症酒精性肝炎的短期生存率。NAFLD患者口服己酮可可碱1200～1600mg/d，12个月后ALT由（138±76）U/L降至（

5、84±64）U/L（P=0.002），AST由（102±62）U/L降至（58±37）U/L（P=0.003）［11］。血管紧张素II可以促进动物模型的胰岛素抵抗及肝纤维化。血管紧张素II受体拮抗剂可以改善胰岛素抵抗和组织中铁沉积。洛沙坦目前在临床上主要用于治疗高血压，研究发现［12］，同时患有高血压的NAFLD患者口服氯沙坦50mg/d，2年后谷氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶和肝纤维化标志物透明质酸、Ⅲ型前胶原肽、Ⅵ型胶原均明显降低，与发生肝纤维化密切相关的转化生长因子β也明显降低。尽管血红蛋白和血清铁无明显变化，血清铁蛋白明显降低。活检发现坏死性炎症和肝纤维化

6、均有好转，并且未发现副作用。熊去氧胆酸是一种亲水性胆汁酸，具有抗炎、免疫调节及抗凋亡作用，被广泛用于治疗慢性淤胆性疾病。有研究结果表明对于治疗NAFLD有效，但LindorKD等发现，107例完成实验的NAFLD患者口服熊去氧胆酸13～15mg/（kg·d），共2年后，治疗组肝脏转氨酶和脂肪变性程度、炎症坏死及纤维化程度比治疗前有明显改善，但对照组脂肪变性、炎症坏死及纤维化程度同样有改善，两组相比均无明显差异［13］。因此熊去氧胆酸对于NAFLD的疗效需要进一步观察。4降血脂药高甘油三酯和低高密度脂蛋白提示存在胰岛素抵抗，在NAFLD患者中亦常见，因此人们开始考虑使用降血脂药物治疗

7、NAFLD。但是活动性肝脏疾病患者或无法解释的转氨酶升高时禁用他汀类药物，影响了此类药物的应用。幸运的是，最近有研究表明，转氨酶升高的患者服用标准剂量的他汀类药物发生严重肝脏毒性的危险性不会增加，相反可以降低NAFLD患者转氨酶水平，减轻肝组织的炎症反应。吉非罗齐具有类似作用，而非诺贝特的效果不明显［14，15］。(责任编辑：admin)5结语在西方国家NAFLD是一种常见病，在我国随着经济水平的迅速发展，肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症的发病率逐年增加，NAFLD也会