环氧化酶2与肿瘤的关系

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1、环氧化酶2与肿瘤的关系【关键词】环氧化酶-2　肿瘤　COX-2抑制剂　　0引言　　环氧化酶(cyclooxygenase,COX),又称前列腺素内过氧化物合成酶(PGHS),是前列腺素(PGs)合成过程中一个主要的限速酶,可将花生四烯酸(AA)代谢成各种前列腺素产物,从而参与机体的多种病理生理过程,如炎症、发热、出凝血机制等。近几年来,国外诸多研究表明,COX2除了在上述炎症等过程中发挥重要作用外,还与肿瘤的发生、发展和转移密切相关,成为肿瘤防治的一个新靶点。本文就COX2与肿瘤的关系进展研究综述

2、如下。　　1COX2的生物学特性　　COX是一完整的膜结合蛋白,已知哺乳动物的COX至少有两种异构酶:COX1和COX2。COX2是一种诱导型表达蛋白，主要表达于核膜，被认为是“快速反应基因”,在正常生理状态下多数组织内检测不到，但当细胞接受相应刺激后便快速合成表达,参与炎症及肿瘤的发生、发展等多种病理生理过程。　　人COX2基因长8.3kb,位于染色体1q25.2～q25.3,含有10个外显子和9个内含子。其中上游5’非翻译区长约0.8kb,含有一些转录调控序列,与COX2启动子转录激活密

3、切，相关的顺式作用元件主要有CRE/Ebox重叠区域(259/249),NF/IL26结合位点(2132/124)和两个NFκB结合位点(2445/2427和2223/2214)。COX2表达的调控主要在转录水平上,即细胞受到生长因子和细胞因子、脂多糖、癌基因(如ras,KRAS[1])等各种刺激,经过一系列信号转导如G蛋白偶联机制、TPA活化的蛋白激酶C介导的通路以及生长因子受体、Src活化的酪氨酸激酶介导的通路,而作用于COX2的5’端的调控序列,促进COX2转录,从而诱导COX2的表达

4、。COX2启动子上含有2个NFκB位点序列,该位点序列发生定向突变后,几乎完全封闭了TNFα对COX2启动子连接的诱导基因的活性作用[2],可见NFκB位点为COX2转录激活所必需。另有研究表明,COX2启动子的去甲基化参与了COX2转录水平的调控[3]。　　2COX2在肿瘤的表达　　许多癌前病变和恶性肿瘤中都有COX2的高表达,如胃肠上皮化生、Barret食管、胃癌、结肠癌、食管癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌、口腔癌、和非小细胞肺癌、前列腺癌和鼻咽癌等。与正常组织相比,其表达有显著性差异。

5、Oshima等[4]发现家族性腺瘤性息肉小鼠模型APC△△716肠息肉发生早期即有COX2的高表达,封闭APC△△716小鼠的COX2基因,则妨碍了肠息肉形成,说明COX2是导致结肠癌发生的一个早期因素。COX2与肿瘤的发展、转移也密切相关。Zhang等[5]检测了64例正常粘膜,116例结肠癌原发灶,16例结肠癌转移灶中COX2的表达情况,结果发现,正常粘膜12%COX2表达阳性,结肠癌原发灶中有72%COX2表达阳性,而发生癌转移的结肠癌组织100%COX2表达阳性。Uefuji等[

6、6]用RTPCR检测了37例胃腺癌组织中COX2mRNA的表达,结果发现,有淋巴结转移胃癌病人肿瘤组织中COX2的mRNA表达明显高于无淋巴结转移者。　　3COX2促进肿瘤发生的分子机制　　3.1促进肿瘤新生血管的生成　　肿瘤血管生成是肿瘤生长的前提,其与多种生长因子的刺激有关,其中以VEGF作用最强。有研究显示人类肝癌细胞系Hep3BHCC稳定转染了人COX2cDNA后,COX2高表达者VEGF表达增高,COX2选择性抑制剂NS398减弱了VEGF表达;对24例肝细胞癌的免疫组化分析也

7、显示COX2表达和VEGF及MVD(微血管密度)的表达呈正相关[7]。Ruegg等[8]的研究发现长期服非甾体类抗炎药(NSAID)和COX2抑制剂可以通过抑制肿瘤的血管生成来降低肿瘤的发生。这些研究表明，COX2有促进肿瘤新生血管形成的作用。COX2促进肿瘤血管生成的机制可概括如下：①诱导肿瘤细胞产生VEGF;②肿瘤组织产生的PGE2,PGF2及TXA2等直接或间接促进血管生成;③促使基质金属蛋白酶(MMPS)表达激活血管生成素;④刺激bcl2的表达来抑制内皮细胞凋亡,促进血管生成;⑤缺氧诱

8、导COX2促进肿瘤血管的形成。　　3.2刺激肿瘤细胞的增殖　　Sheng等[9]将ras基因转入肠上皮细胞,结果发现这种转染ras肠上皮细胞中有大量的COX2表达,同时细胞的增殖能力及形成移植瘤的能力也显著增强,COX2抑制剂可拮抗这种效应。Murakami等[10]研究发现293株稳定表达COX2和Mpges的转染性,比表达单一酶以及表达COX1和mPGES的转染株生长快,而且COX2/mPGES稳定转染株高度集中并呈现异常圆