环氧化酶2与阿司匹林抵抗

《环氧化酶2与阿司匹林抵抗》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、万方数据·322·环氧化酶2与阿司匹林抵抗王毅盟．吴方(上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科，上海关键词：环氧化酶2；凝血嗯烷A2；阿司匹林抵抗；基因多态性中图分类号：R543．31文献识别码：C文章编号：1673-6087(2011)04-0322-03阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的预防治疗中．其主要通过乙酰化环氧化酶(c”looxygen船e，COX)．1活性位点530位的丝氨酸不可逆地抑制COX．1的活性。从而阻断凝m嚼烷(又称血栓素)A2(thromboxaneA2，TXA2)介导的血小板活化。由于可显

2、著减少心、脑及外周血管的血栓栓塞事件发生，阿司匹林已成为动脉血栓性疾病一、二级预防中最莺要的药物。但在临床应用中却发现．并非所有患者都会从中获益。有些患者尽管长期规律用药，但仍发生血栓栓塞事件．这称为阿司匹林抵抗(aspirinresistance)。阿司匹林抵抗的发生机制目前尚不十分明确，考虑与患者依从性差、药物相互作用、基因多态性、非血小板源性TX生成上调以及血小板更新加快等多种因素有关。COX．2作为COX．1的同工酶．可催化生成非COX．1途径的TXA，，引发血小板聚集。多项研究发现COX．2高表达可能与阿司匹林抵抗相关。是目前研究的热

3、点之一。CO×-2的结构和功能人类COX．2基因全长8．3kb．定位于1号染色体的lq25．2—25．3。由lO个外显子和9个内含子组成。包括5’端0．8kb的转录起始点上游区、6kb的蛋白质编码区以及1．5kb3’端非编码区，转录调控序列包括TATAbox序列、环磷酸腺苷反应元件(cAMPresponsiveelement，CRE)、E26转录因子1(E26transformation-specific-1。Ets-I)位点和CCAAT／增强子结合蛋白(tenhancerbindingprotein，EBP)位点、蛋白激酶2(activato

4、rprotein．2，AP_2)位点2个、核转录因子KBfnuclearfactor-KB，NF．KB)位点2个、Spl位点3个，其mRNA约4．5kb，基因编码604个氨基酸，含有17个氨基酸残基构成的信号肽．相对分子质量为72000。COX一2是COX．1的同工酶．具有与COX．1相似的功能。作为COX代谢途径中的一个重要限速酶。参与花生四烯酸代谢，可催化花生四烯酸转化成前列腺素(prostaglandin．PG)和TXA：。COX．1与COX．2两者底物结合位点和催化区域的氨基酸排列几乎相同，但434和523位的氨基酸不同．COX．1为异

5、亮氨酸，而COX．2为缬氨酸，这使COX．2具有比COX．1更宽大、更灵活的底物通道。同时，COX．2与COX．1也存在不同之处。COX．1是一种通讯作者：吴方E—mail：sjxdmm@tom．corn·综述·稳定的结构型酶．存在于大多数组织细胞中．是正常细胞的组成蛋白。其催化合成的PG主要参与血小板的聚集、周围血管阻力的调节、胃黏膜的保护及促进肾血流的分布等功能。COX．2存在于血管内皮细胞、平滑肌细胞及血小板中．是一种诱导型酶．在生理状态下多数组织内检测不到COX．2的mRNA和蛋白质．而只有在某些刺激因素作用下．如生长因子、炎性介质、细

6、胞因子以及癌基因产物等诱导下可表达。在炎症因子及生长因子(促有丝分裂)刺激下。单核细胞、巨核细胞、滑膜细胞、软骨细胞、成纤维细胞表达COX．2。血流剪切力、血小板微粒释放也可刺激血管内皮细胞表达COX．2。活化的COX．2可以催化花生四烯酸依次产生PGG2和PGH：，参与体内多种反应；此外。COX．2还可通过诱导血管生长因子的表达促进血管生成。影响体内CO×．2含量的因素影响体内COX．2表达的因素有多种．如生长因子、炎性因子、细胞因子和肿瘤刺激因子等。而COX．2基因多态性也是影响其表达的重要原因之一。一、新生血小板Raoltl的研究发现．生

7、理状态下COX．2主要在巨核细胞内表达．只有极少量(10％左右)的成熟血小板内可检测到COX．2。而新生血小板中COX．2表达上调。Riondino等121研究COX．2在不同网织血小板水平患者中的表达．发现高网织血小板者COX．2表达高于低水平者。Zimmermann等131选取了110例进行冠状动脉(冠脉)旁路移植术的患者．分别在术前1d和术后1、5、10d时抽取患者外周静脉血进行测定．结果发现术后COX．2表达量增长了16倍。认为在冠脉手术、感染或炎症时，血小板更新加快，使得COX．2表达量增多。Sch衙等啾为冠脉旁路移植术后患者发生阿司

8、匹林抵抗的原因可能是由于血小板中COX．2过度表达．机体COX．2水平短暂性升高使之对阿司匹林的反应性下降。二、各种冈子刺激Weber等同应用逆转录P