缺氧复氧肾损伤信号传导机制研究进展论文

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1、缺氧复氧肾损伤信号传导机制研究进展论文【关键词】缺氧复氧;肾损伤;信号传导缺氧缺血性肾损伤是新生儿窒息、肺炎、休克及肾移植、肾切开取石术等临床共同面临的问题，严重时可发展为多器官功能障碍综合症甚至死亡。核因子κB（nuclearfactorkappaB，NFκB）参与多种细胞因子及炎症介质基因的转录调控，在炎症反应网络调节中起重要作用。1Rel/NFκB信号传导通路1.1Rel/NFκB的家族组成及功能NFκB是Rel蛋白家族成员，几乎存在于所有细胞中，目前在哺乳动物细胞内易发现NFκBRel家族的五个成员：RelA、NFκB1、NFκB2、RelB和CRel。每一个家族

2、成员亚基的N末端都有一个约300个氨基酸残基的Rel同源结构域（RHD），是介导NFκB与DNA结合所必须的，同时还含有核定位序列（NLS）.freelRNA和蛋白的表达2.1ICAM1转录及其在肾脏组织中的表达细胞间粘附分子是一类调节细胞与细胞，细胞与细胞外基质间相互结合、起粘附作用的膜表面糖蛋白，分ICAM1、2、3三种。在ICAM1基因的5'调节区域有IFN反应元件、糖皮质激素受体结合位点、NFκB结合位点、活化剂蛋白1反应元件等。NFκB、AP1等转录因子可分别与这些元件结合而影响基因的转录，即各种刺激因素对这些转录因子作用从而促进ICAM1基因的转录。Mull

3、er等［4］用免疫组化的方法研究了15例正常人肾组织中ICAM1的表达，发现肾小球系膜细胞、内皮细胞、肾小球壁层上皮细胞可以表达ICAM1，ICAM1强染色也可以见成纤维细胞、肾小管周围毛细血管和大血管的内皮细胞。正常肾小管上皮细胞也可以低水平表达ICAM1，有炎症反应存在时表达明显增强。2.2NFκB活化与ICAM1转录表达ICAM1含有5个细胞外的免疫球蛋白样结构域。ICAM1表达的调控元件位于ICAM1转录起始位点上游的115、40和60位点。组织受到缺血缺氧刺激后，IκB降解，NFκB活化，从细胞质到细胞核与靶基因即ICAM1基因的启动子和增强子中含有的κB序

4、列相结合，迅速诱导基因转录表达。3缺氧复氧分子信号机制的三个阶段3.1再灌注的速发型应答再灌注后数秒至数分钟内，一连串的分子级联反应很容易被刺激，尤其是那些依赖磷脂酶活化和胞内Ca2＋的分子。这一阶段主要以脂质和形成的蛋白为代表，这些蛋白在再灌注血流进入循环一开始就出现并且与内皮组织建立联系。早已存在于内皮细胞表面和血小板的粘附因子如P选择素也在这一阶段表达增强，粘附分子在细胞骨架变化及Ca2＋释放后表达增强。3.2再灌注的早期反应缺血再灌注后数分钟至数小时内，蛋白合成的活化转录开始，尤其是炎症因子。在调节缺血再灌注分子信号途径中这些炎症因子尤其是TNFα处于中心地位。最初的分子信号

5、从此开始，并传递到细胞质，胞质内的激酶被活化，信号至胞核，使转录因子活化、进一步持续炎症反应。3.2.1TNF、NFκB的活化TNF是由157个氨基酸残基组成的同型三聚体。TNF信号途径已经相当具有特征性［5］。胞浆内TNF与TNFR1结合触发一连串反应，激活核内的NFκB及原癌基因cjun。这些核因子是诱导炎症基因转录的基础。首先IκB在胞浆内磷酸化、泛素化并降解。IKK与TNFR1共同活化，这一活化过程依赖于RIP。衔接蛋白也参与TNFR1的活化，从而使得NFκB、JNK活化。NFκB、JNK及TNFR1之间相互作用，使整个信号系统持续的进行［6］，一直到位于核内的转

6、录因子的基因开始表达。3.2.2MAPK’s途径在所有应激诱导的激酶中，p38MAPK最典型，被认为是最重要的炎症激酶［7］，可以对缺血再灌注后产生的一系列炎症信号作出应答。JNK是分子量约为54KDa的蛋白质，在应激、TNF、IL1、LPS及其他一些条件下被活化［8］，它在活化激活蛋白1（AP1)、TNF表达、T细胞增殖、产生IL1等过程中有着极其重要的作用［7］。ERK是与增殖、转化及分化相关的MAPK，它可以在细胞外基质应答中参与产生细胞因子。MAPK's途径中彼此间是一连串相互重叠交错的信号机制。实验研究清楚地提示MAPKs在加重缺血再灌注损伤中起重要作用［9，10］。大多

7、数情况下，炎症信号可以被MAPKs强化，而被MAPKs抑制剂下调。3.3再灌注的迟发反应缺血再灌注数天至数周后产生分子保护机制，包括细胞康复相关途径，如抗炎症细胞因子（IL10），晚发型粘附分子和生长因子如TGFβ在康复过程中将会被激活。在细胞水平，巨噬细胞和成纤维细胞明显增多，参与修复过程。4缺氧复氧、PMNs粘附与肾损伤大量动物试验表明，多形核白细胞（PMNs）和其他炎症细胞在急性缺血性肾损伤的发病机制中扮演了