已上市中药变更研究指导原则

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1、已上市中药变更研究指导原则（一）（内部资料，请勿外传）20已上市中药变更研究指导原则（一）目录一、概述………………………………………………………………3二、基本原则及要求…………………………………………………4三、变更药品规格和/或包装规格……………………………………6四、变更药品处方中已有药用要求的辅料…………………………8五、变更生产工艺……………………………………………………11六、变更药品有效期和／或贮藏条件………………………………14七、变更药品的包装材料和容器……………………………………16主要参考文献…………………………………………………………20著者…………………………………

2、…………………………………2020已上市中药变更研究指导原则（一）一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格和/或包装规格；变更药品处方中已有药用要求的辅料；变更生产工艺；变更药品有效期和／或贮藏条件；变更药品的包装材料和容器；变更药品生产场地等。对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则

3、进行相应工作。本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；II类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；III类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容20，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果，必要时应该按照较高的要求，确

4、定类别。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时，应考虑进行的相关研究验证工作。由于变更情况的复杂性，申请人需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。二、基本原则及要求（一）“必要、科学、合理”原则已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解，是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的

5、数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。因此，变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。由于变更研究工作的主体是申请人，申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，对变更的原因、程度、必要性应当明确，并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品20安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。（二）“安全、有效及质量可控”原则已上市中药变更应保证其安全、有效及质量可控。申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全

6、性、有效性及质量可控性的影响，具体研究工作宜根据变更的具体情况确定。如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。（三）研究用样品要求已上市中药变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验一般采用3批样品进行3-6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前

7、3批生产规模样品稳定性数据进行比较。（四）关联变更的要求变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。如，药品规格的变更可能伴随辅料的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。20对于关联变更，研究工作应按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑，并进行相关研究。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，