已上市中药变更研究指导原则)精编

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1、（讨论稿）已上市中药变更研究指导原则目录一、概述%1.基本原则及要求4%1.变更药品规格和/或包装规格6四.变更药品处方中已有药用要求的辅料五、变更生产工艺10六、变更药品有效期和/或贮藏条件13%1.变更药品的包装材料和容器14%1.变更药品生产场地19参考文献著者已上市中药变更研究指导原则一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药（指中成药，下同）的变更研究。变更是指对已获准上市中药在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化是否影响药品的安全性、有效性及其质量可控性，需要针对拟发生的

2、变化开展相应的研究验证工作。申请人应当评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作,在完成相关工作后，向药品监管部门提出补充申请。本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格.变更药品处方中已有药用要求的辅料.改变影响药品质量的生产工艺.变更药品有效期和/或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他情况，宜根据变更的具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。由于中药注射剂的特殊性，中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。本指导原则根据变更对药物物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及

3、的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收.利用不会产生明显影响,不会引起安全性.有效性的明显改变；II类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响；III类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是为了帮助申请人理清研究思路和技术要求，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显,则需根据具体情况及其研究结果,必要时应该按照较高的要求确定类别。对于处方中

4、含有毒性药材品种的变更，应考虑变更对药品安全性的影响，并按照相关规定进行研究。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时，应考虑进行的相关研究验证工作。由于变更情况的复杂性，申请人需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的技术指导原则。二、已上市中药变更研究的基本原则及要求（一）“必要、科学、合理”原则已上市中药变更应体现其变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更产品的了解，是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的

5、研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。因此，变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。由于变更研究工作的主体是申请人，申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，对变更的原因、变更的程度、变更的必要性应当清楚，并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和

6、合理性。（二）“安全、有效及质量可控”原则已上市中药变更应保证其安全、有效及质量可控。申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，包括对药品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性及稳定性等方面的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、药物的性质，变更对药品影响程度等综合考虑确定。对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险，加强研究、评估和系统管理。某个环节的管理疏漏或缺失，可能对药品的安全、有效及质量控制产生负面影响。如果变更对药品的影响仅通过体外研究尚无法准确判定，需要进行生物学方面研究，

7、以保证药品的安全、有效及质量可控。（三）研究用样品已上市中药变更发生在药品获准上市后，其研究验证应采用中试以上规模样品。变更前后药品质量比较研究一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验一般采用3批样品进行6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。（四）关联变更变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。如，药品规格的变更可能伴随辅料的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。对于关联变更，研

8、究工作应按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，故总体上需按照技术要求较高的变更类别进行。三、变更药品规格和/