一种新的头孢吡肟合成工艺论文

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1、一种新的头孢吡肟合成工艺论文【摘要】以GCLE为原料，先卤代活化C-3位后进行亲核取代反应，“一锅法”脱去C-7位、C-2位保护，再进行C-7位缩合得到头孢吡肟。该工艺所得目标化合物质量好，总收率为36%，且简捷、易于产业化。【关键词】头孢吡肟；GCLE；一锅法；合成ABSTRACTCefepimeGCLEvianucleophilicsubstitutiononC-3position,one-potcleavageofC-7andC-2protectinggroupandcondensationonC-7position.Agoodqualityproductet

2、hodple,rapidandeasytoscaleupindustrially.KEYR(500Hz，CDCl3)，δ2.15～2.4(m，4H，pyrrolidine-H)，3.13(S，3H，N+CH3)，3.58～3.62(m，4H，pyrrolidine-H)，3.70，3.79(d，J=7.5Hz，2H，SCH2)，3.80(S，3H，OCH3)，4.2(ABq，J=13.5Hz，1H，N+CH2)，4.57(ABq，J=14.0Hz，1H，N+CH2)，5.12(S，1H，C-6，β-lactam)，5.15(S，2H，COCH2)，5.41(dd，J

3、=4.0Hz，J=8.5Hz，1H，C-7，β-lactam)，6.88(m，2H，COOCH2)，7.21～7.32(m，9H，Ar)，7.84(d，J=8.0Hz，1H，NH)。13C-NMR(500Hz，CDCl3)δ20.82，21.34，22.07，23.59，25.30，42.70，48.06，51.88，53.91，55.30，61.20，64.35，65.13，68.49，96.06，112.80，114.20，126.39，127.10，129.51，130.47，131.25，134.68，134.93，160.06，165.59，166.23，

4、171.86。Scheme1Syntheticrouteofcefepime(2)7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-头孢烷酸卤化物(II)的制备将化合物I(10g，未精制)加至二氯甲烷(50ml)中，搅拌，冷却至0℃，滴加吡啶(2.4ml)，加毕冷至-10℃，滴加五氯化磷(6.5g)/二氯甲烷(30ml)溶液，保持反应液-10℃反应1h，再滴加甲醇(20ml)/苯酚(30ml)混合物，搅拌3～5h(TLC监测)。向其中加入冷水20ml进行萃取，分相，有机相再用5ml水抽提，合并水相，用活性碳脱色，过滤后滤液用25%氨水调pH至2～2.5，丙酮析晶，冰浴

5、搅拌养晶1h后过滤并干燥得到类白色固体2.77g，收率52.25%，HPLC检测纯度(≥90%)。产品图谱数据与文献报道一致［13］。(3)盐酸头孢吡肟的制备将化合物II(2.5g)加至90%乙醇(20ml)中，0～5℃滴加三乙胺至溶清，再加入氨噻肟侧链活性酯(2.8g)，搅拌反应2h，加盐酸调pH1.5，滴加丙酮析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到盐酸头孢吡肟粗品3.05g，收率75.04%，产品图谱数据与对照品一致。通过进一步无菌精制可得符合原料药质量标准的盐酸头孢吡肟。2结果与讨论由于采用GCLE的2位、7位活性基团已被保护，3位甲基上的氯有一定活性，因而3位反应

6、容易进行，与7-ACA为原料相比亦较专一，其它副反应少，产品质量较好。N-甲基吡咯烷碱性较强，在C-3位上进行亲核取代时可致头孢母核中六员环中双键发生迁移形成△3异构体，因此化合物I合成收率虽高，但存在较多△3异构体，通过选择各种不同极性的溶剂，改变反应温度和缓慢并稀释的加料方式等，降低反应速度和反应强度，减少异构体的形成，△3异构体可控制到20%以内；虽然有些溶剂体系可使△3异构体显著减少，但从环保和成本等诸多因素考虑，最后选定本工艺。在关键母核7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-头孢烷酸卤化物II的合成中，通过结晶纯化可以去除△3异构体。以7-氨基-

7、3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-2-头孢烷酸对甲氧基苄酯卤化物I为原料“一锅煮”进行脱7-位和2-位的保护基是本实验方案的关键步骤和特点。在本步反应中控制反应速度，注意加料方式和温度控制可以保证反应正常进行。本工艺在目前GCLE原料价格较高的情况下，与7-ACA为原料制备工艺相比成本并不具备优势［18，19］，但作为一条全新合成路线，通过进一步改进可为一条适合产业化的合成工艺路线。致谢：衷心感谢文青、陈仕勇、陈双环、余荣翠、刘红英等对本研究作出的贡献。【