头孢吡肟合成工艺改进研究

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1、附录1：头孢吡肟合成工艺改进研究摘要：本次研究课题为头孢吡肟的合成工艺改进。本文阐述了已上市的第四代头孢菌素头孢吡肟的应用前景。头孢吡肟(Cefepime)是20世纪90年代由BMS公司开发的新型第四代头孢菌素类药物。作为第四代头孢菌素，头孢吡肟将成为今后临床更为广效的抗菌药物，应用前景广泛。头孢吡肟的合成，其合成成本高，合成路线步骤长，不利于连续化生产。同时国内市场潜在需求量大，虽然我们已经实现工业化，但成本高，效率低，期待可以开发出一种新的生产工艺，生产出高质量低成本的产品来满足市场需求。对国内外的相关头孢吡肟合成工艺的文献收集整理，经过理论分析得出：头孢吡肟的合成工艺基本上采取先保护活性

2、基团后进行3位取代，再脱保护后7位取代，得到产品。在文献记载的各种合成工艺路线中，由于存在对应异构和构造异构等不同结构的异构体以及无法避免的产品降解，这些杂质的存在，在一定程度上影响了产品的质量和收率。通过前期的理论文献准备，对现有工艺进行筛选及分析研究。文献记载的各种头孢吡肟合成工艺路线，均存在各种各样的缺陷。对合成路线进行考察，我们可以得出如下结论：采用先3位取代后7位酰化的合成路线，并使用硅烷化甲基或其他保护基团作为羧基、氨基的保护剂，则可大大降低最终产物中的△3异构体；使用三甲基碘硅烷作为C3位乙酰氧基离去反应试剂，并控制反应有机溶剂，也可以降低生成异构体的可能性。在现有生产工艺的基础

3、上进行优化，我们采用了以7-ACA为原料，硅烷化保护和“一锅法”的工艺方法进行实验，尝试采取较温和廉价的方式得到目标产品。本工艺采取改变中间体反应溶剂、增加中间体提纯工序的方法对合成工艺进行改进，目标是提高产品质量、同时减少杂质的生成。实验分为2个部分进行：第一部分为头孢烷酸盐酸盐的制备：环己烷作为反应溶剂，使用六甲基二硅胺烷对7-ACA进行硅烷化保护，加入三甲基碘硅烷进行碘代反应，再加入N一甲基吡咯烷、甲醇进行取代，最后制得盐酸盐。第二部分为盐酸头孢吡肟的制备：四氢呋喃作为反应溶剂，中间体和活性酯进行缩合反应。乙醇冲析，得到粗品。丙酮重结晶得到盐酸头孢吡肟精制品。作为模拟生产，考察批量放大对

4、最终产品质量及合成工艺控制点的影响，我们采取原料投料量批量倍增的方式进行实验。通过分别以309、609、1209起始原料7．ACA进行投料，并对工艺控制点及最终产品的收率、质量进行统计、分析和对比。增加了两步精制工序的合成路线7进行实验，得到产品的平均质量收率为20．7％，对得到的盐酸头孢吡肟成品进行质量检测和结构分析，检测结果表明最终产品的质量符合工艺要求。综上所述，成品的收率和质量均有所提高；对投量进行倍增放大前后的各工艺控制点指标变化不大，收率、质量波动很小，具备应用于实际工业化放大生产的条件。在本次实验的基础上探索现有生产条件下工业化生产的可能性，并讨论实验室合成与放大生产可能存在的问

5、题。通过本次实验，确认本次进行的合成工艺改进研究是可行的，在保证产品质量的基础上，能有效缩短工艺步骤，提高收率，节能降耗，最终目标是提高产品的市场竞争力。唧卿㈣舢JrlIJfMllIJIIllJJlfJlY2372387关键词：7-ACA六甲基二硅胺烷三甲基碘硅烷N．甲基吡咯烷市场竞争力第2页附录2：StudiesonImprovedSynthesisProceduresofcefepimedihydrochlorideThisresearchprojectforthesynthesisofcefepimeprocessimprovements．Thispaperexpoundstheappl

6、icationprospectofthefourthgenerationcephalosporinofcefepime。CefepimeisdevelopedbytheBMScompanyIsthenewfourthgenerationcephalosDorindrugsin1990s。Asthefourthgenerationcephalosporin，Cefepimewillbeusedmorewidelyclinicaleffectoftheantimicrobialdrugsinthefuture，alsowillbeWidelyapplicationprospect。Thesynth

7、esisofcefepime，Thecostofsynthesisishigh，theSyntheticrouteislong，theContinuousproductionabilityislow．Atthesametime，Thedomesticmarketpotentialdemandisbig，Wehadtorealizeindustrialization，butThehighcostan