anda：药物固体多晶型

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1、工业指南，ANDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息工业指南ANDA：药物固体多晶型化学，生产，控制信息药政部译文，仅供参考2007年8月工业指南，ANDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息目录1.介绍2.定义：多晶型形态和多晶型3.药物固体多晶型的总原则a)药物固体多晶型的重要性b)多晶型的特性c)多晶型对原料药和制剂的影响i.对溶解性、溶出度、生物利用度以及生物等效性的影响ii.对制剂产品生产的影响iii.对稳定性的影响4.ANDA的多晶型和同一性5.对ANDA多晶型的考虑A.研究多晶型质量标准的确定

2、的重要性B.建立原料药中多晶型的质量标准C.研究建立的原料药中多晶型质量标准的的重要性附件1－决策树1附件2－决策树2附件3－决策树3药政部译文，仅供参考2007年8月工业指南，ANDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息工业指南ANDA：药物固体多晶型化学，生产，控制信息1.介绍为了支持ANDA的批准，必须提交化学，生产和控制（CMC）信息。该指南旨在帮助原料药中存在多晶型形态时，其ANDA的批准。该指南明确提供：l当原料药中存在多晶型形态时，FDA建议评估其同一性；l决策树提供了对原料药和/或制剂中多晶型的

3、监测和控制的建议；FDA的指南文件，包括本指南，不是要建立强制的法律责任。相反，指南描述了当局对该主题的现行想法的主题，并且只是建议，除非引用了明确的特别法规或者发令外。‘should’这个词在当局指南里的意思是建议或者推荐，不是必须之意。2.定义：多晶型形态和多晶型我们建议ANDA申请者研究考虑中的原料药中是否存在多晶型形态。该指南中的多晶型形态指的是晶体和不定形形式、溶剂化物和水合物，其描述如下：l晶型的晶格中有不同的分子排列和/或构象。l不定形是由无规则的分子排列而成的，没有可区别的晶格。l溶剂化物是含有化

4、学计算数量或非化学计算数量的某种溶剂的晶型。如果合成溶剂是水，那么该溶剂化物通常称为水合物。当一个原料药以多晶型形态存在时，那么就存在多晶型现象。3.药物固体多晶型原则l药物固体多晶型的重要性原料药的多晶型形态可有不同的化学和物理特性，包括熔点，化学反应，表观溶解性，溶解速率，光学和力学特性，蒸汽压以及密度。这些特性能直接影响到原料药和制剂的加工和/或生产能力，和制剂产品的稳定性，溶出度以及生物利用度。因此，多晶型能影响制剂产品的质量，安全性和有效性。药政部译文，仅供参考2007年8月工业指南，ANDA：药物固体

5、多晶型：化学，生产，控制信息l多晶型特性有很多方法可以运用于原料药的多晶型辨别。通过单一的晶体X射线衍射进行的非等效结构的证实被认为是当前多晶型现象的确定性证据。X射线粉末衍射也能提供多晶型现象的可靠证据。其他方法，包括显微镜法，热分析法（如：示差扫描量热法，热重分析法和热态镜检法）以及光谱法（如：[IR],Raman,核磁共振[ssNMR]）都能有助于多晶型形态的进一步辨别。l多晶型现象对原料药和制剂的影响i.对稳定性、溶出度、生物利用度和生物等效性的影响原料药的固态特性能显著影响原料药的表观溶解度。因为多晶型

6、形态的固体内部结构是不一样的，存在不同多晶型形态的原料药可有不同的水溶性和溶解速率。当不同的晶型物有不同的表观溶解度时，FDA建议你们强调这些能影响制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的差异的潜在影响。制剂产品的BA/BE是否会被多种多晶型形态的不同表观溶解性影响，取决于支配药物吸收效率和程度的所有生理因子，包括胃肠道动力，药物溶出度，以及肠黏膜通透性。在这部分，药物的生物分类系统（BCS）提供了原料药多晶型法规断定的有效科学体系。对于仅通过溶出度来限制其吸收的药物，不同多晶型形态的不同表观溶解度可能影响

7、药物的BA/BE。换句话说，对于仅通过肠黏膜通透性来限制其吸收的药物，那么不同晶型物的不同表观溶解性不太可能影响药物的BA/BE。此外，当胃排空时多晶型形态的表观溶解度明显很高并且药物溶出度很快，不同多晶型形态的不同溶解度不会影响到BA/BE。在证实仿制药和标准参考药物之间的体内生物等效之后，体外溶出度试验用于评估仿制药批与批间的质量。制剂药品的溶出度测试常常提供适当方法以从生物利用度和物理（稳定性）两个方面确定和控制产品质量。特别是通过药物溶出度检测，通常能够发现可能影响制剂产品BA/BE的多晶型形态的不药政部

8、译文，仅供参考2007年8月工业指南，ANDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息经意的变化。i.对制剂产品生产的影响原料药多晶型形态同样可存在不同物理和力学特性，包括吸湿性、粒子形状、密度、流动性和可塑性，这些可能会影响到原料药的处理和/或制剂产品的生产。尽管ANDA申请应论证仿制药可用经验证的工艺可靠地生产出来，FDA仍建议注意多晶型，因为其关系到药物的处理过程。多