细胞凋亡与衰老论文

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1、细胞凋亡与衰老论文【关键词】细胞凋亡；衰老衰老是指增龄过程中机体出现的多器官渐进性功能减退，其确切机制并不清楚，有多种学说，如自由基学说、端粒学说和细胞凋亡学说等。以啮齿类动物为研究对象，肌肉、脑、心脏等多种衰老组织中均存在细胞凋亡异常〔1〕。细胞凋亡参与多种与衰老相关的病理过程，如骨质疏松、阿尔茨海默病等。目前细胞凋亡在衰老中的作用成为国内外研究热点，本文就二者的最新研究进展作综述。1细胞凋亡细胞凋亡涉及一系列基因的激活、表达及调控，是机体为更好地适应环境采取的主动死亡.freeleB）进入靶细胞,活化caspase3,造成细胞凋亡。

2、caspase在多条细胞凋亡途径中发挥调节和执行凋亡作用。在老年大鼠多种组织可观察到不同caspase活性升高。如果缺少该酶，细胞凋亡速度减慢，损伤细胞堆积促进机体老化。caspase2在线粒体凋亡途径上游发挥调节作用，caspase2基因敲除小鼠缺少该酶，表现许多早老症状：寿命缩短，毛发生长受损，骨密度丢失加快〔3〕。1.2衰老凋亡信号1.2.1氧化应激随增龄，机体氧化防御能力下降，活性氧(ROS)生成增多，作为ROS主要产生场所，线粒体成为攻击目标。线粒体功能紊乱使ROS生成进一步增多，细胞内蛋白质、脂类过氧化水平升高导致机体衰老

3、。衰老机体各组织中均有不同程度氧化应激。氧化应激水平升高也激活线粒体凋亡途径，通透性转换孔开放，线粒体膜电位下降，线粒体释放Cytc，引起细胞凋亡。AIF是线粒体一种氧化还原酶，可清除自由基。皮层AIF水平随增龄显著升高，说明氧化应激水平升高，由于AIF也参与细胞凋亡，提示衰老过程中细胞凋亡速度增加〔4〕。热量限制通过减少ROS生成而延缓衰老，也可减少细胞凋亡，说明氧化应激通过调节线粒体凋亡途径引起机体老化。1.2.2mtDNA突变累积mtDNA缺乏组蛋白保护，损伤修复能力弱，且拷贝数多，易成为ROS攻击目标，发生突变和缺失。衰老过程中最

4、常见的mtDNA损伤是4977bp缺失。mtDNA编码呼吸链中13种多肽链，所以mtDNA突变直接影响线粒体氧化磷酸化，导致产能下降，进一步促进ROS生成,造成组织细胞功能下降，发生凋亡加速衰老。以表达缺乏校正功能的DNApolγ的小鼠为研究对象，由于不能修复mtDNA突变，小鼠体内mtDNA突变增多，组织细胞内出现凋亡标志物，出现快速老化症状，说明mtDNA突变增多可促进细胞凋亡导致衰老〔5〕。2衰老与细胞凋亡2.1骨骼肌衰老过程中骨骼肌出现肌纤维数量和大小减少，肌肉质量和力量进行性下降，称为肌肉减少症，其发生机制与细胞凋亡有关。增龄

5、过程中，线粒体功能紊乱，导致肌细胞凋亡速度加快，肌纤维数量下降。以老龄344雄性大鼠为研究对象，其腓肠肌细胞凋亡速度明显高于年轻对照组大鼠。雄性F344BN大鼠衰老过程中，跖肌质量呈进行性下降，35月龄大鼠与年轻对照组比较，骨骼肌质量减少43%〔1〕。Baker等〔6〕研究表明，增龄过程中，跖肌一些凋亡基因如caspase3、caspase9、caspase8和AIF表达水平升高，而且基因表达水平与肌肉萎缩严重程度成正比。骨骼肌中卫星细胞负责肌纤维生长与修复。衰老过程肌肉减少可能与卫星细胞凋亡速度加快有关，卫星细胞凋亡速度加快，造成

6、老龄动物损伤修复能力降低〔7〕。2.2心脏心脏衰老过程中心肌细胞发生坏死和凋亡，造成心肌细胞数量减少，重塑性降低，收缩功能受损。心肌细胞在增龄过程中凋亡速度加快导致心脏质量减轻，功能退化。研究发现心肌细胞凋亡局限于左心室〔8〕。KRNA水平升高，但caspase8活性与年轻对照组相比无明显改变，说明老龄大鼠肝中死亡受体途径并未因增龄而变得活跃。器官特异的核酸内切酶也参与了肝细胞随增龄而增多的细胞凋亡，在雄性F344大鼠肝细胞核中发现了DNaseγ，可断裂DNA。24月龄雄性大鼠肝中DNaseγ活性升高，而且其活性升高仅局限于凋亡细胞中，

7、说明该酶活性与细胞凋亡速度成正比〔12〕。2.4听力器官老年性耳聋以听觉功能随增龄呈进行性下降为特征，是老年人常见病。这主要是由于耳蜗内毛细胞和螺旋神经节细胞退化造成，而细胞凋亡造成这些关键细胞丢失。Buckiova等〔13〕发现，24月龄大鼠耳蜗血管纹基底层及其相邻的螺旋神经节出现大量神经凋亡细胞，导致血管纹从螺旋韧带上脱落，使外耳毛细胞功能下降。老年耳蜗中存在很多凋亡信号，如氧化应激水平升高，而细胞抗氧化能力下降〔14〕；mtDNA突变累积使得能量产生下降，导致老年性耳聋发生。PolgD257A基因替换小鼠增龄过程中，mtDNA突变速

8、度加快，细胞凋亡速度也随之加快，小鼠出现早衰症状。9月龄小鼠出现耳蜗血管纹，毛细胞和螺旋神经节细胞退化，听力中度下降。而野生型小鼠无此症状〔15〕。2.5中枢神经系统脑衰老及神经退行性疾病的发