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《硫芥中毒防治药物及其作用机制的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、硫芥中毒防治药物及其作用机制的研究--> [摘要]本文综述了有关硫芥损伤的防治药物如钙离子通道阻滞剂、多(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、精氨酸结构类似物、谷胱甘肽、半胱氨酸及其酯类等的可能防护机制,展望了这几种药物的发展前景。认为硫芥损伤是多因素、多途径的,因而其药物防治也应是综合性的。 [关键词]硫芥中毒防治药物综述文献Drugsintreatingsulfurmustard-inducedlesionsandtheirmechanism[ABSTRACT]Thisreviemarizestherecentdevelopme
2、ntofcellularandmolecularmechanismsofsulfurmustard(SM)-inducedlesions,thedrugsforprotectionincludingCa2+channelblockers,inhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase,arginineanalogues,glutathione,cysteineanditsesters.Theirjijiuxue/mechanismsofactionsanyelementsandpaths,sothe
3、jijiuxue/protectionagainstitshouldbeachievedbyplexmeasures. [KEY)是一种糜烂性毒剂,具有性质稳定、穿透力强、中毒途径多、致伤广泛、防护与消毒都比较困难的特点,是经过战争考验的最具杀伤力的化学毒剂之一,被称为“毒剂之王”。由于SM合成简单,操作技术含量相对较低,恐怖分子将其视为有效的作案工具,对世界的和平和安全构成严重威协。世界各主要大国对SM的中毒机制与防治研究均给予高度重视和大力支持。SM能直接损伤组织细胞,在局部引起皮肤、眼、呼吸道黏膜炎症、坏死,大剂量时还能
4、吸收导致全身中毒。目前SM中毒的防治仍主要依赖于体外消毒和对症治疗。近年来,随着世界各国在SM损伤的细胞和分子生物学方面研究的不断深入,SM中毒的机制及其防治药物研究取得了较大的进展。 1DNA损伤修复剂SM是一种双功能烃化剂,主要作用于细胞DNA的N7-鸟嘌呤和N3-腺嘌呤,大部分形成单功能加合物,还有一部分形成双功能加合物。双功能加合物可以是两个相邻鸟嘌呤N7位上形成的链内交联,也可以是对应链上的两个鸟嘌呤N7位形成的链间交联[1]。DNA加合物可在酶作用下或自发脱嘌呤形成无嘌呤部位,而无嘌呤核酸内切酶能在无嘌呤部位形成D
5、NA断裂,从而产生DNA碎片。可见,绝大多数DNA碎片并不是烃化剂直接作用的结果[2,3]。 受到某些细菌蛋白能去除DNA甲基化的启示,Li等[4] 用从Escherichiacoli中纯化的Fpg蛋白,作用于14C-SM暴露后的小牛胸腺DNA,发现能消除N7位烃化。Matijasevic等[3]证实用细菌GlycosylaseⅡ也能消除鸟嘌呤N7位烃化和腺嘌呤N3位烃化。他们认为,用一些特殊蛋白可使SM损伤的DNA得到修复,从而降低细胞损伤和遗传毒性[4]。细胞周期调节因子(如环己亚胺)能在完成DNA修复前防止错误DNA的
6、合成,这是通过防止SM中毒造成的细胞蛋白合成不平衡和DNA合成受抑制而实现的。 2钙水平稳定剂SM损伤后,细胞内钙离子会增多,同时产生脂质过氧化作用,而胞内钙离子增多可对细胞造成3方面损害:(1)钙依赖性降解酶激活,胞内钙离子增多时与钙调蛋白受体(calmodulin,CaM)结合形成Ca2+/CaM复合物,该复合物可激活磷脂酶A2、Calpains、核酸内切酶等多种降解酶,这些酶能引起细胞膜、细胞内骨架和核酸的分解,导致细胞死亡;(2)损伤线粒体使氧化磷酸化发生障碍;(3)细胞骨架和形态的变化。关于细胞坏死的钙学说,即细胞液
7、内Ca2+浓度的升高是细胞坏死的最后共同通路,目前有许多证据支持。 Mazumder等[5]发现小鼠暴露于芥子气前给钙离子通道阻滞剂尼莫地平,可防止细胞内半胱氨酸水平的过度下降、减轻细胞的脂质过氧化以及延长小鼠的平均生存期。尼莫地平浓度在2mg/kg时最为有效,浓度过高(大于8mg/kg)反而增加了芥子气的毒性。许多实验也观察到钙离子通道阻滞剂抑制脂质过氧化的现象,但这种作用好象与钙离子的转运无关,Saerase]加强DNA产物的破坏。多(ADP-核糖)聚合酶的激活更加重了NAD+的消耗,使多核蛋白ADP-核糖基化,改变核蛋白
8、结构。SM引起起泡的剂量,就足以消耗NAD+抑制糖酵解,干扰能量代谢,最终导致细胞死亡[8,9]。从现有资料看,至少有30多种酶的活性会因SM的作用而发生变化。 从这方面入手,可以发现一些酶阻滞剂,并用来减轻SM的毒性而提高细-->胞的生存率。 3.1多(A
