论文瑞舒伐他汀钙的及其中间体的合成.doc

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1、论文题目:瑞舒伐他汀钙及其中间体的合成作者：吴田田学号：201120156033学院：化工学院系(专业)：应用化学2012年06月瑞舒伐他汀钙及其中间体的合成摘要:瑞舒伐他汀钙，其化学名称为(+)-(3R，5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)6-异丙基-2-（N-甲基-甲磺酞胺基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸]半钙盐，它是阿斯利康(ASTRAZENECA)研发的第三代HMG-COA还原酶抑制剂，治疗高血胆固醇症、混合型血脂紊乱和单纯性高血脂甘油三脂症。本文主要是比较各种合成工艺路线，并指出其优缺点。关键字:瑞舒伐他汀钙优缺点合成中间体瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在

2、上世纪80年代末研制开发、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物。之后，As-traZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内开发的新一代3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，于2003年2月首次在加拿大上市,通用名为Rosuvastatincalcium，根据INN谐音，将其命名为瑞舒伐他汀钙，商品名为Crestor。本品具有降低LDC-C、升高HDL-C的作用,优于已上市的其他他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。近日，AstraZeneca公司的瑞舒伐他汀钙获FDA批准新的适应症,可用于降低患者脑卒中、心房纤颤(房颤)和动脉血管再生的风险。瑞舒伐他汀钙2

3、009年全球的销售达到了62亿美元,较去年有32%的增长，已经成为了国内外争相进行仿制的对象[1-2]。因此，对其生产技术的研究与开发具有重要的经济和社会效益。瑞舒伐他汀钙的合成路线及优缺点路线一(CN1340052A)[1]：P1P2是羟基保护基，P3是叔丁基。在强碱存在下，氧化二苯基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-（N-甲基-甲磺酞胺基)嘧啶-5-基甲基]膦与2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯反应。接着断开产物中的二羟基保护基，碱性水解叔丁酯基团，再成为钙盐，获得瑞舒伐他汀钙。路线一中，合成膦化物（A）时反应周期长，收率低，同时要用毒

4、性大，污染严重的PBr3。其侧链(B)的合成方法有多种（us5278313，EP0319847，US5399722，US5481009，US5998633，US6140527，EP0104750，WO0307733），但大都存在合成路线长（7-9步），中间体多为粘稠状物，需多步高真空（0.1mmHg左右），蒸馏和硅胶柱纯化，需哟过剧毒物氰化钾或氰化钠，产品纯度差，不稳定，难以工业化生产等问题。路线二（US5260440）[2]：TBDMS是叔丁基二甲基硅保护基路线二中，侧链（D）的合成困难，路线长，各步中间体大都为粘稠状液体，分离纯化困难（需经多步硅胶柱纯化），产品纯度差，不稳定。侧链（D）和

5、主环(C）对接时收率低，产品纯度差。路线三（WO2004/052867）[3]：路线三中，侧链（E）五合成方法，侧链与主环（C）对接时总收率低，需经过多步硅胶柱纯化。各中间体无任何物理常数，产品纯度及反应进程无检测方法，且仅为小量实验结果，无放大数据。路线四（EP0521471A）[4]：其制备方法的特点是将嘧啶母核制备多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由Wittig[5][6][7]反应络合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键步骤如下：其中甲酯侧链膦盐（)的合成工艺参考J.Org.Chem.1994,59,7849-7854,其合成路线如下：其甲酯侧链膦盐的以起始原料是3-TBS氧化戊二酸酐，

6、使用手性扁桃酸苄酯拆分得到的化合物手性纯度不高，且大部分中间体是液体，产业化时难以纯化，技术难度非常大。路线五(WO2006091771)[8]以（3R）-3叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯为原料制备（3R）-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的方法，主要路线如下（Y为羧基保护基团，TBS为叔丁基二甲基硅基，Ph为苯基）：但是该方法要求羧基保护基团Y必须是较大的基团，以增加他所保护酯基的稳定性，提高第一步反应中单甲酯水解的选择性。如果羧基保护基团Y为甲基等较小基团，将极大的增加单甲酯的水解难度，单甲酯水解产物收率低甚至不能得到。因此该方法制备成本高，不适合工业化大规模生产。路线六（W

7、O0185702）2000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后，首先提出母核做成磷盐，将叔丁醋侧链做成醛，由此完成魏梯希(WITTIG)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再脱保护，碱水解并转钙盐得到目标产物[9]。其关键的合成步骤如下:其中，叔丁酯侧链醛早。在1988年，就有专利[10]采用(R)-4-溴-3羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰物酯。再用硼氢化钠和硼烷进行手性还原[11]，然后