探索瑞舒伐他汀钙的合成

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1、浙江大学硕士学位论文瑞舒伐他汀钙的合成姓名：梅光耀申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：吕秀阳20061201摘要瑞舒伐他汀钙，其化学名称为(+)一(3R,SS)-双{7-[4·(4-氟苯基)-6·异丙基-2—0q-甲基-hi．甲磺酰胺基)嘧啶一5．基】一3，5．二羟基-6一(E)-庚烯酸}半钙盐，它是阿斯利康(ASTRAZENECA)研发的第三代HMG．COA还原酶抑制剂，治疗高血胆固醇症、混合型血脂紊乱和单纯性高血脂甘油三脂症。采用先得到手性侧链醛和新型瞵盐母核，再通过魏息梯(wInlG)反应缩合的合成策略，通过新方

2、法合成了瑞舒伐他汀钙。(1)手性侧链醛的合成：采用(R)4苄氧基．3．羟基丁腈作为底物，通过REFORMATSKY反应缩合得到含有手性羟基的二羰物酯，再手性还原，丙酮叉保护后氢解脱苄，最后氧化得到侧链醛。(2)新型膦盐母核的合成：采用嘧啶醇作为原料，经过溴化，由三苯基膦成盐得到。(3)将以上两个合成片段在强碱的作用下，发生魏息梯(WITTlG)反应缩合，然后脱羟基保护、酯水解、成钙盐，最终合成了瑞舒伐他汀钙，总收率达到47．3％。ABs，rRACTRosuvastatinCalciumwhichChemicalnameisB

3、is[C巳)一7-【4-(4一fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[mcthyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-y1](3R,5S)-3．5一dihydroxyhept-6-enoicacid]calciumsaltisthethirdgeneration’sHMG-COAreductaseinhibitordevelopedbyASTRAZENECA，Cantreatthedisorderofhighblood-cholesterol、mixingbl·ood—fat

4、disturbanceandsimplehighblood—fattrimyristin．RosuvastatinCalciumWa．qsynthesizexlthough11eWsyntheticroute，acc-ordingtothestrategyofpreparingthechiralsidechainaldehydeandnew-styleparentnuclearrespectively,followedbyreactionofWITHGeoudensa-tion．(1)Synthesisthechiralsi

5、dechainaldehyde：wetake(R)-4-benzyloxy-3-hydroxybbutyronJtrileforprimaryraw，preparethedoublecarbonyleslerincludingchiralhydroxylgroupbyREFOR～蟥rSKYrcaction，thenreactchiralreduce．protectedby2，2·dimethyoxylpropane，shuckthebenzyloxylgroupbyhydrogenation，getthesidechaina

6、ldehydebyreactionofoxidation．(2)Synthesisthenew-styleparentnuclear：wetakepyrimdinealcoholforprimaryraW，gettheparentnuclearthroughbromationandsatifiedwithtripheny-lphosphine．(3)RosuvasminCalciumwaspreparedfromWITrIGcondensationofabovecomponentsactedOilstrongbase，dep

7、rotectionofhydroxylgroupandhydrolysisofitsestergroup．Totalyieldis47．3％．6第一章前言1．1降血脂药物(HMG．CoA还原酶抑制剂)的概述心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病，近年来，无论在西方还是东方国家，该类疾病的发病率和死亡率都呈明显上升趋势。据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于心血管疾病；而在我国，心脑血管疾病发生率高达8％，死亡率接近总死亡率的50％；平均每20分钟就有一入因心脑血管疾病而死亡。心脑血管疾病主要源于动脉粥样硬化，而

8、80％以上的动脉粥样硬化是由商脂血症造成。据调查，对15．69岁的人群作血脂检查，发现人群高脂血症者占40％。过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的开发上，先后发明了不少有效的降压药。但是随着医药科学的不断发展，人们认识到高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。虽然高脂血症初期多数没有临