唑来膦酸不良反应论文

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1、唑来膦酸不良反应论文摘要】双膦酸盐治疗骨转移的主要目的是减少骨相关事件、缓解症状和提高生活质量。唑来膦酸长期应用的耐受性目前尚不明确，同时存在肾毒性、颌骨坏死、电解质紊乱、心房颤动等不良反应。正确的认识这些不良反应，对不良反应的防治、扩大唑来膦酸使用的适应症有着重要的意义。【关键词】唑来磷酸;骨转移;作用机制;药代动力学;不良反应【Abstract】Thecurrentaimsofbisphosphonatesformetastaticbonediseasearetopreventskeletal-rela

2、tedevents,relievesymptomsandimprovequalityoflife.Hotolerabilitiesofzoledronicacidremainunclear.Theadversedrugreaction(ADR)includerenalimpairment,osteonecrosisofthemaxilla,electrolytedisturbanceandatriumtremor,etc.RecognizetheseADRcorrectly,haveextremelyvita

3、lsignificanceforprevention,treatmentandexpandingtheclinicindications.【KeyetastasesmechanismpharmacokiicsADR双膦酸盐是近年来研发上市的一类骨代谢调节药，其结构与焦磷酸相似，能抵抗酶的水解及抑制破骨细胞介导的骨质吸收。早在20世纪70年代，第一代双膦酸盐即开始用于骨质疏松症的防治，但长期或大剂量使用时，发现可阻止正常骨组织的矿化.freelL/min，第2组为50~80mL/min，第3组为10~50mL

4、/min。3组患者每次均给予唑来膦酸4mg，每月1次。实验表明：第1组患者的平均药-时曲线下面积和平均即时血药浓度都低于第3组患者，但是第1组患者在给药的24h内的尿中药物排出量(36％)要高于第3组患者(28％)。3唑来膦酸不良反应的临床研究3.1肾脏毒性:与其他双膦酸盐相似，唑来膦酸具有一定的肾脏毒性，并可导致肌酐升高，这与其快速肾脏排泄有关，尤其是伴有恶性肿瘤和肾功能障碍者，因为他们需要接受大剂量的静脉给药7。在临床研究中，大约有10％的患者在唑来膦酸(4mg，15分钟)的治疗过程中出现肾功能损伤(定

5、义为：血清肌酐值1.4mg/dL者，肌酐上升0.5mg/dL、肌酐值≥1.4mg/dL者，肌酐上升1.0mg/dL者)8。Evdokiou9等试验发现，相同剂量的唑来膦酸（4mg）在输液时间超过5min和超过15min相比，前者对肾功能的损伤明显高于后者；如果单剂量给予8mg的唑来膦酸，患者出现肾功能减退甚至肾衰的危险会比给药4mg时明显增加10。多数血清肌酐的升高是轻中度和短暂的，停药后可恢复至正常。但少数患者可以发展为急性或慢性肾功能衰竭8。2005年8月9日加拿大卫生部率先发布消息，警告医疗卫生人员和

6、公众有关唑来膦酸导致肾功能衰竭的危险，被警告的产品包括Zometa（4mg剂型唑来膦酸）和Aclasta（5mg剂型唑来膦酸），随后诺华公司修改了唑来膦酸说明书的有关内容11。美国DanaFarber癌症研究所的HRA）2010年4月发布的第3卷第9期药物安全警告通讯中进一步强调唑来膦酸肾功损害风险：截至2009年8月，全球范围内共有139例肾损害和肾衰竭可疑报告，其中14例死亡。截至2010年3月5日，英国有6例肾损害和肾衰竭报告，其中1例死亡。MHRA建议：不推荐肌苷清除率35毫升/分的患者使用Aclas

7、ta，不推荐肌苷清除率30毫升/分的患者使用Zometa，轻到中度肾功能损害患者应减少剂量，如果治疗期间患者的肾损害加剧，应停止使用唑来膦酸，并且在血肌酐水平恢复至基线水平10%以内，才可恢复使用14。虽然某些性肾功能衰竭在临床上有可能是可逆的，但不同程度的不可逆性损伤可能持续存在并最导致慢性肾功能衰竭。唑来膦酸所致的肾功衰竭的典型病理表现为急性肾小管坏死。一项最大的有唑来膦酸肾毒性的研究报告了72例肾功衰竭，中位诊断时间为用药物后2个月。其中38％的患者最终需要透析治疗，其余患者亦有持久的肾功能损伤，血清

8、肌酐值未能回到线水平8。大量研究显示肾功能衰竭的发生主要与第1次输注的药物剂量和输注时间有关，而且普遍发生在以前有肾功能障碍或其他风险因素的患者中，包括高龄、使用唑来膦酸时间过长、使用其他可引起肾损害的药品、利尿或脱水治疗等。除确保使用正确的药物剂量和输注时间外，预防是减少肾毒性的主要措施8。建议所有应用唑来膦酸的患者，在每次静注唑来膦酸前应检查肾功能；患者（尤其是老年患者以及正在接受利尿治疗的患