tau蛋白在阿尔茨海默病的研究进展

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1、Tau蛋白在阿尔茨海默病的研宄进展浙江大学医学院附属第一医院310000摘要：阿尔茨海默病主要表现为渐进性记忆障碍和认知功能障碍，是一种中枢神经系统变性病，其病理主要表现为细胞外的Aβ沉淀老年斑和细胞内的tau蛋白过度磷酸化导致的神经元缠结，进而引起神经突触丢失和神经元形态改变。目前对阿尔茨海默病治疗尚无特效疗法，总结近年来对Tau蛋白的研究进展，为临床治疗提供理论依据。关键词：阿尔茨海默病；Tau蛋白阿尔茨海默病，乂称老年性痴呆，起病隐袭，病程呈慢性进行性。从病理改变到出现明显症状要经历数十年，最终导致认知功能障碍。该疾病诊治花费巨大，据

2、估算，2010年世界阿尔茨海默病人花费6040亿，并且在逐年增加，到2050年，病人增加三倍，达到3600万之多［1】。目前药物治疗主要针对胆碱能系统的缺陷，主要分3类：增强乙酰肭碱合成和释放的突触前用药如肭碱和卵磷脂；限制乙酰胆碱降解以提高其活性的药物如毒扁豆碱；突触后用药即胆碱能激动剂。目前对于阿尔茨海默病的病因研宄多集中Aβ沉淀和tau蛋白纤维的缠结。以往主流研究认为Aβ沉淀产生了细胞毒性，但是越来越多的研究指向tau蛋白过度磷酸化才是阿尔茨海默病产生神经毒性的直接原因。Tau蛋白过度磷酸化诱导祌经元死亡，与病人的认知功能损

3、害直接相关［2］。AD患者该蛋白过度磷酸化后与微管蛋白的结合力仅是正常Tau蛋白的1/10,也失去其促进微管装配形成的牛.物学功能并丧失维持微管稳定的作用，引起神经元微管结构广泛破坏，正常轴突转运受损，最终突触丢失，祌经元功能损伤，发生脑祌经退行性病变。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，在脊椎动物中枢和周围神经系统神经元轴突广泛分布。在人类中，它是由17q21染色体编码，包括16个外显子，由于外显子剪切不同，该蛋白有六个亚型［3］，分为四个区域：N-末端的投射区域、脯氨酸富集区、微管结合区、C-末端区域［4】。在脑内，tau蛋白的丝氨酸残基和苏氨酸残基可

4、以被磷酸化进而形成神经元缠结［5］。研究发现，该蛋白具冇30个以上的磷酸化位点，大量的脯氨酸或非脯氨酸介导的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶证实能够磷酸化tau蛋白，这些酶的过度表达或活性增强，会使其高度磷酸化，进而导致神经元丢失、变性。抑制这些酶的活性，可以减少其过度磷酸化，降低神经元缠结的发生［6】。研究证实，在APP转基因小鼠中，降低tau蛋白可以减轻由于Aβ沉淀导致的神经功能缺陷；与此向吋，降低tau蛋白也可以减轻由于ApoE4依赖的神经功能缺陷，ApoE4也是AD的重要危险因子之一［7］。近些年药物研究开始针对tau蛋白而开发。大量的科学研

5、究证实，降低tau蛋白磷酸化可以减轻神经损伤，但是这些磷酸激酶由于冇太多的下游靶蛋白，0前并没冇特异性的抑制tau蛋白磷酸化的激酶抑制剂［8】。除此之外，降低整体tau蛋白水平，也被认为是行之有效的减缓AD进程的方法。小鼠可以忍受50%的tau蛋白减少，在成年和老年的动物体内，降低tau蛋白的水平被证实有效II安全，冇研究发现二氢毗啶类药物在细胞水平可以降低tau蛋白总量［9］。随着大分子以及免疫学研究突飞猛进，越来越多的生物大分子被应用于研究阿尔茨海默病。Tau蛋白降解可以通过泛素-蛋白酶体和溶酶体途径完成，C-末端HSP70相关蛋白是该蛋白的泛素

6、连接酶，其水平与tau蛋白聚集负相关［10］。乙酰化修饰可以增加Tau蛋白的半衰期，增加其与微管的聚集，乙酰化修饰也可以抑制该蛋白泛素化修饰［11］。Tau蛋白在脑脊液中以tau蛋白碎片的形式存在［12］,它可以从神经元释放出来，给予抗体治疗后，tau蛋白进入脑脊液的释放增加，进而最终降低细胞内该蛋白的含量；细胞外错误折叠的tau蛋白或者其低聚物也可以通过抗体诱导的免疫反应去除。最近的研究发现，应用治疗性的抗体可以促进小胶质细胞摄取缠结的tau蛋白，提示我们抗体治疗在tau蛋白清除方面发挥重要作用［13］。小结随着老龄化社会的到来，老年性痴呆患者越来

7、越多，对社会及家人造成很大负扪，对Tau蛋白的研究，不仅可以明确该疾病的发生发展机制，而且可以对其治疗提供理论依据。Tau蛋白己经成为“Aβ瀑布”学说的下游关键环节，其低聚物或者错误折叠以及过度磷酸化修饰可以产生细胞毒性，引起神经元丢失，导致阿尔茨海默病的发生。H前很多的药物研究，包括小分子和大分子，开始针对于tau蛋白，为降低该蛋白的含量以及毒性提供广阔的治疗前景，为阿尔茨海默病的治疗提供更多的理论支撑。参考文献：[1]VillemagneVL,BurnhamS,etal.阿尔茨海默病患者β淀粉样蛋白沉积，神经衰弱，认知能力下降

8、：前瞻性研宄.柳叶刀神经病学.2013;12:357-67.[2]NelsonPT,AlafuzoffI,B