白藜芦醇在黑色素瘤小鼠体内的药代动力学及其抑制血管生成的研究

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1、华中科技大学硕士学位论文白藜芦醇在黑色素瘤小鼠体内的药代动力学及其抑制血管生成的研究华中科技大学同济医学院药理系 硕士学位申请人：马昌指导老师：陈汇教授摘要第一部分白藜芦醇在荷黑色素瘤小鼠体内的药代动力学研究目的：初探白藜芦醇(Resveratrol，Res)在C57BL荷黑色素瘤小鼠体内的药代动力学特征，为Res的进一步开发及临床应用提供实验依据。方法:通过皮下接种B16F10黑色素瘤细胞建立荷瘤小鼠模型。Res100mg/Kg单次给药后，在不同时间点眼眶静脉丛采血，实验中以乙酸铵-甲醇（44:56）作为流动相，以ESI

2、负离子模式和多级反应离子检测（MRM）作为质谱条件。应用高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS/MS）分析技术检测血浆中Res浓度，采用DASver2.2药动学程序处理实验数据。结果：本实验建立了同时检测血中Res及Res主要代谢物的HPLC-MS/MS分析方法，主要药代动力学参数：AUC0-t为56.773±18.508μg（/L·h），AUC0-∞为113.547±43.135μg（/L·h），Tmax为0.167±0.034h，Cmax=5752.327±578.272μg/L，表观分布容积Vd为424.932±13

3、2.827L/kg，半衰期t1/2为2.228±0.934h，清除率CL为1761.391±323.425L/（h·kg）。结论：本研究明确了Res在荷黑色素瘤小鼠体内的药代动力学特征。关键词：白藜芦醇；高效液相色谱-质谱联用；黑色素瘤；药代动力学第二部分白藜芦醇对小鼠黑色素移植瘤血管生成的影响目的：研究Res对小鼠黑色素瘤血管生成的影响及其作用机制，为Res的进一步开发及临床应用提供实验依据和理论指导。方法:将实验动物随机分成空白对照组、Res低剂量组、Res高剂量组和达卡巴嗪组，每组均为12只，接种后3天开始给药：Co

4、ntrol组，ig.CMC-Na溶液10mL/（kg·d）；H-Res组，ig.100mg/（kg·d）；L-Res组，ig.50mg/（kg·d）；DTIC组，ip.40mg/（kg·3d）。以上各组均连续给药3周。定期观察移植瘤生长情况及荷瘤鼠的体重变化等。末次给药后处死小鼠，采集肿瘤组织，称取瘤重，计算抑瘤率。3华中科技大学硕士学位论文应用免疫组织化学检测CD34计算微血管密度，并检测肿瘤组织中MMP-2蛋白的表达。应用Westernblotting方法检测肿瘤组织中VEGF蛋白的表达。结果：荷瘤小鼠进食，饮水及活动

5、情况良好。连续给药21天后，L-Res组、H-Res组和DTIC组的抑瘤率分别为17.47％、40.98％和72.66％。与Control组相比，L-Res组、H-Res组和DTIC组的MVD降低，MMP-2及VEGF蛋白表达水平降低。结论：本研究发现Res能够降低MVD，下调MMP-2及VEGF的表达，该作用与剂量有一定关系。推测Res可能通过下调MMP-2抑制VEGF在黑色素瘤的表达，进而抑制黑色素瘤血管新生。关键词：白藜芦醇；黑色素瘤；免疫组化；蛋白表达；血管生成4华中科技大学硕士学位论文StudyonPharmac

6、okineticsofResveratrolinTumor-BearingMiceanditsSuppressionofAngiogenesisDepartmentofPharmacology,TongjiMedicalCollegeof HuazhongUniversityofScienceandTechnology Mastercandidate:MaChangSupervisor:ProfessorChenHuiAbstractPart1StudyonPharmacokineticsofResveratrolinTu

7、mor-BearingMiceObjective:PreliminarystudypharmacokineticcharacteristicsResveratrol(Res)inC57Blmicebearingmelanoma,toprovideexperimentalevidenceandtheoreticalguidanceforfurtherdevelopmentandclinicalapplicationofRes.Methods:Tumor-bearingmousemodelwasestablishedthrou

8、ghinoculatingB16F10mousemelanomacellsbacksubcutaneously.Reslowdosegroupsingledose,bloodcollectionatdifferenttimepointsorbitalvenousplexus,theapplication