分层线性模型对中药新药多中心临床试验重复测量数据的分析

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1、分层线性模型对中药新药多中心临床试验重复测量数据的分析分层线性模型对中药新药多中心临床试验重复测量数据的分析随着人们健康意识的不断提升，用药的安全性和有效性已经成为普遍关心的问题。目前我国中药新药安全性和有效性的证据主要来源于临床试验[1]，为满足对受试者多项指标变化的动态观察[2]，临床试验多采用多中心重复测量的方式进行，所得数据常常伴有中心效应和重复测量的特点。这些数据特点不能满足t检验、重复测量方差分析等传统统计学方法的应用条件，在分析结果中造成一定的偏倚。此外，中药新药的评价常结合中医证候积分来进行，而中医证候积分是多个单项中医症状

2、评分之和，是综合指标，需要更详尽的分析结果。基于中药新药多中心临床试验的数据特点和目前应用的统计学方法所存在的问题，本研究将分层线性模型引入中药新药多中心临床评价中，在假设不存在中心效应的情况下，探讨分层线性模型对重复测量因素进行评价的适用性与可行性。　　1方法　　1.1理论研究　　1.1.1分层线性模型的提出和引入分层线性模型又称为多层线性模型、随机系数模型、方差成分模型等。由于该模型能够很好地处理嵌套结构数据和重复测量数据，在早期多被应用于存在大量重复嵌套数据的社会学和心理学领域。20世纪80年代中期，伴随着统计科学和社会科学定量分析的

3、发展，分层线性模型分析技术水平也有了大幅度提高[3]，它可以对个体所隶属的上层组织单位进行分析[4]，并可以为研究提供更多具体信息使结论更加全面系统[5]，因此在纵向研究和重复测量设计的研究中，越来越多的研究应用分层线性模型进行分析[6-9]。目前，其应用逐步向教育、医疗、药品评价等领域广泛扩展。2007年，吕氏等[10]通过对分层线性模型原理的探讨将这种方法应用于医学领域的研究中；中国人民大学统计学院易氏等[11]将其应用于中医临床疗效的评价中，并对模型的应用做了较详细的说明。2000年，任氏等[12]将这一统计方法应用于多中心临床评价中

4、，对5个临床单位的某种国产药物疗效进行了评价。但该方法对于中药新药多中心临床试验中中医证候积分这一指标的评价应用较少，还需进一步探索尝试。　　1.1.2分层线性模型的基本原理分层线性模型的基本形式包括3个公式：、、。其中，是截距，即X=0时Y的值；是线性回归系数；代表残差；下标i代表第一层的单元，j则代表第一层的个体所隶属的第二层单位；和分别是和的随机成分，分层线性模型涵盖了对随机因素的分析，是区别于普通线性模型的最主要特征。所谓随机效应是相对于固定效应而言的。固定效应是指研究因素仅限于研究设计中的几类因素，不具有推广性。而随机效应是指研究

5、因素不仅限于研究中的几类，还要通过这一因素推广到更大的范围。分层线性模型可将中药新药多中心临床试验中的中心效应和重复测量作为随机效应进行分析，更符合这两类因素的实际情况。　　1.1.3与传统统计学方法应用条件的对比传统统计学方法分析重复测量数据通常采用t检验和重复测量方差分析等。t检验基本假设是线性、正态、方差齐性和独立性。而多中心临床试验存在中心效应，不能保证各中心间的方差齐性。同时重复测量资料同一个体内的多次测量值之间存在较大相关性[2]，不满足独立性假定；重复测量的方差分析除了满足一般方差分析条件外，特别强调满足协方差阵球对称性。同时

6、，重复测量对每次试验条件和重复测量数也有一定要求。而多中心临床评价的各组受试者人数往往不同，同时存在本文由.L.收集整理缺失值，这在一定程度制约了该方法的应用。　　分层线性模型多应用于分层嵌套数据，另一应用情况为两层的嵌套数据来自纵向研究或重复测量研究[13]。在本研究中，多中心的临床试验数据就是分层嵌套数据中的一种。受试者来自多个中心，不同中心的受试者嵌套于每个中心。同样，多中心临床试验采用重复测量的方法进行，在样本量足够的条件下，这类数据可以满足分层线性模型的应用条件。因此，从模型理论及应用条件分析，认为分层线性模型可应用于中药新药的多

7、中心临床评价。　　1.2实证研究　　本次实证研究选取某一主治溃疡性结肠炎的中药新药Ⅲ期临床试验作为实证案例。试验采用随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心试验设计、非劣性检验[14]。试验组和对照组入组病例安全性、有效性分析及脱落、剔除情况见表1。研究选用全分析集人群（FAS），即尽可能接近意向性分析原则的理想的受试者集，作为统计分析人群进行分析。本次试验在13个临床试验研究中心随机抽取314例受试者进行分析，其中试验组234例，对照组80例。对照药物为经过Ⅲ期临床试验验证有确切疗效并已上市的阳性药物。临床试验分基线期与治疗期共9周，后8

8、周为治疗期，每周均进行一次临床试验并收集数据。选取中医证候积分为疗效评判指标，该指标为负向指标，值越低症状越不明显。研究的样本含量为314例，可视为大样本数据，按正态分布进行分析