先天性代谢病教案

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1、1人类疾病的生化和分子遗传学先天性代谢病23内容提示先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。氨基酸代谢病：白化病PKU糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症41908年，GarrodA在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症戊糖尿症胱氨酸尿症白化病Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域一、“先天代谢缺陷”概念提出5尿黑酸尿症临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘退行性关节炎——褐黄病。上腭出现兰色或黑色的

2、色素斑，眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）6临床症状新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronoticarthritis）。7推测病因代谢转化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代谢产物→不蓄积尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa↓尿黑酸↑—//→另一代谢产物↓大量贮积，尿中排出8实验分析尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白饮食（含苯丙Aa、色Aa）→内源性尿黑酸↑受试者正常人

3、→服食尿黑酸→不排出高蛋白饮食（含苯Aa、色Aa）→无尿黑酸检出9证实病因——尿黑酸氧化酶缺乏假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。苯丙Aa↓苯丙Aa羟化酶酪Aa↓酪Aa氨基转移酶p-羟基苯丙酮酸↓p-羟基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸101112尿黑酸症遗传学分析尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所必需的，这是关于基因通过编码的酶施加

4、其影响最初的线索。所以Garrod的工作预言了“一个基因一种酶”的假说。基因定位：3q21—23AR13二、先天代谢缺陷产生机制1、酶活性异常的遗传基础1）结构基因突变——酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。2）调节基因突变——酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善，活性下降。14代谢异常机理GeneABBCC/DtranscribtionmRNAtranslatinEnzymeS(底物）A↑B↑C↑D↓EF代谢旁路开放15二、先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病：PKU白化病尿黑酸尿症糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代

5、谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症16苯丙酮尿症发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶遗传基因定位：PAH基因12q24.1全长90Kb，13个外显子，12个内含子。目前已发现近200种错义突变☆（一）经典的苯丙酮尿症临床症状：本病经典型以智能发育不全为主要特征。旁路代谢产物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气味“鼠尿味”黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅血液中高苯丙氨酸抑制5-羟色胺脱羟酶活性，导致5-羟色胺合成减少影响大脑发育，患儿智力低下。治疗：低苯丙氨酸饮食早期治疗

6、以避免神经系统损伤，减少智力损害生化手段可作新生儿筛查1819苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢2021（二）恶性（非典型）苯丙酮尿症22苯丙氨酸经羟化反应生成酪氨酸时，苯丙氨酸羟化酶需要辅助因子四氢生物蝶呤，在苯丙氨酸羟化反应中转变成醌式二氢生物蝶呤。醌式二氢生物蝶呤在二氢生物蝶呤还原酶作用下还原为四氢生物蝶呤。恶性（非典型）苯丙酮尿症由于患者缺乏二氢生物蝶呤还原酶，不能将醌式二氢生物蝶呤还原为四氢生物蝶呤，虽然存在苯丙氨酸羟化酶，但缺乏辅助因子四氢生物蝶呤，苯丙氨酸无法经过羟化反应生成酪氨酸

7、，致使苯丙氨酸在体内积累引起恶性（非典型）苯丙酮尿症。四氢生物蝶呤是酪氨酸生成多巴，再生成黑色素、肾上腺素，色氨酸生成5-羟基色胺的必需辅助因子所以，二氢生物蝶呤还原酶和二氢叶酸还原酶缺乏，除了使血液中苯丙氨酸升高，同时使多巴、多巴胺、5-羟基色胺等降低，从而引起一系列的神经系统症状。二氢生物蝶呤还原酶基因定位：4p15.3123白化病Albinism发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏遗传方式：AR（绝大多数病例）、XR、AD缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏遗传方式：存在遗传异质性，多数为AR，其次XR,少数为AD遗传基因定位：眼皮肤白化病：I型

8、：11q14-q21II型：15q11.2-q12眼白化病：Xq26.1-q27