先天性代谢病.ppt

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1、人类疾病的生化和分子遗传学先天性代谢病1内容提示先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。氨基酸代谢病：白化病PKU糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征21908年，GarrodA在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症戊糖尿症胱氨酸尿症白化病Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域一、“先天代谢缺陷”概念提出3尿黑酸尿症临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘退行性关节炎——褐黄病。上腭出现兰色或黑色的色素斑，眼巩膜、肋软骨出现

2、黑色沉淀（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）4临床症状新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronoticarthritis）。5推测病因代谢转化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代谢产物→不蓄积尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa↓尿黑酸↑—//→另一代谢产物↓大量贮积，尿中排出6实验分析尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白饮食（含苯丙Aa、色Aa）→内源性尿黑酸↑受试者正常人→服食尿黑酸→不排

3、出高蛋白饮食（含苯Aa、色Aa）→无尿黑酸检出7证实病因——尿黑酸氧化酶缺乏假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。苯丙Aa↓苯丙Aa羟化酶酪Aa↓酪Aa氨基转移酶p-羟基苯丙酮酸↓p-羟基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸8尿黑酸症遗传学分析尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。9先天代谢缺陷产生机制1、酶活性异常的遗传基础1）结构基因突变——酶结构改变，稳定性降低，酶动

4、力学改变。2）调节基因突变——酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善，活性下降。10先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病：PKU白化病糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症11先天性代谢缺陷的共同规律酶缺陷与酶活性底物堆积和产物缺乏底物分子的大小与性质临床表型与酶缺陷12先天性代谢缺陷疾病的类型糖代谢遗传病氨基酸代谢遗传病核酸代谢遗传病脂类代谢遗传病维生素代谢遗传病金属代谢遗传病药物代谢遗传病……13半乳糖血症（Galactosemia）#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产

5、物堆积和排出#遗传方式：AR#临床表现：婴儿哺乳后呕吐、腹泻、对乳类不耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力低下等症状糖代谢障碍14半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶15半乳糖血症分类分型缺陷酶基因定位临床表现Ⅰ型（经典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。Ⅱ型半乳糖激酶17q21-q22主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。Ⅲ型半乳糖

6、尿苷-2-磷酸-4-异构酶1p36-p35可无临床症状或类似经典型161.喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。2.一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。3.几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。17发病机制半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。18临床表现主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。19半乳糖血症2021诊断实验室检查测定酶活性血和尿中半乳糖浓度红细胞中半乳糖-1-

7、磷酸的含量22预防及治疗确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。23糖原贮积症（glycogenstoragedisease，GSD）遗传学糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为Ⅰ～Ⅷ型，多数为常染色体隐性遗传，以Ⅰ型为最常见。24糖原贮积症的几种类型病名OMIM缺陷的酶基因定位症状GSD0240600肝糖原合酶AR,12p12.2GSDⅠa232200葡萄糖-6-磷酸酶

8、AR,17q21低血糖血症GSDⅠb232220微体葡萄糖-6-磷酸转运AR,11q23巨舌，肌张力减退GSDⅠc232240微体磷酸吡