新药研发立项与注册申报问题浅析中药化药程鲁榕

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1、新药研发立项与注册申报问题浅析（中药、化药）（仅代表个人观点）程鲁榕一、新药研发立项概述二、研发与申报实例浅析三、小结主要内容一、新药研发立项概述-新药定义-研发风险-研发风险规避主要内容《药品注册管理办法》2007年第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。新药定义新药研发挑战技术瓶颈制约经验储备不足研发盲从性大创新失败率高石永进中国处方药,2010,(02)疗效不佳、毒性反应、临床ADR占NME中止的

2、50％～86％Ⅰ期临床：30%Ⅱ期临床：33%Ⅲ期临床：30%IV期、上市后：？失败原因分析据统计仅<5%化合物通过初筛进入IND其中<2%上市失败原因动物毒性：11%有效性：30%人体ADR：10%药代：39%（已明显降低）-生物利用度-关联靶器官-代谢产物研发风险强化审批力度2008年:受理注册3413件与2006、2007年比：下降75%、18%仿制药、简单改剂型：下降85%、46%批件：2006年：77612007年：758张华吉《2008年国产药品批准情况分析》中国新药杂志2009,18(7)创

3、新化学药品146个(2006.1-2008.12)国产：85个[54个会后发补（63.5%）]药学：31个(57%)药效：24个(44%)药代：27个(50%)非临床或临床安全性:38个(70%)临床试验方案:24个(44%)杨志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13)规避研发风险提高研发效率熟悉法律法规了解技术要求论证新药立项规划药物研发分析阶段研究检验研发目标研发关注药学药理毒理临床立研环节研究基础研究支持目标定位新药立

4、项关注临床病例-选择难易疾病周期-药物特点评价指标-难易程度临床研究-风险环节关注立项背景调研-与研究药物相关背景如结构/组分，物理化学特性同类药物结构/组分的可能作用机制同类药物的相关试验数据与文献-上市情况（安全、有效）-重要ADR：最新报道说明书修改关注-研发立项背景调研SFDA撤销甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心脏瓣膜损害的风险SFDA撤销盐酸芬氟拉明（1973-2009年）-引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应-用

5、于减肥风险利弊立项关注-背景调研SFDA2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010年）-2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）和其复方制剂）同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论SFDA2011年国食药监安[2011]55号-关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知（1957-2010年）存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命有效性评价-适应证/功能主治支持力度不足安全性

6、评价-难以保证临床用药人群安全性潜在严重的、不可接受的后果综合评价-与已上市品种比较无明显优势（安全性、有效性、顺应性）常见研发问题二、研发与申报实例浅析-新化学结构/有效成分-新有效部位（中药）-新剂型-新复方制剂-新适应证/功能主治重点内容新的化学结构/有效成分-全新结构/成分/组分-结构改造/组分优化（中药、化药）重点介绍-11.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已

7、知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。化药1-长期毒性结合毒代动力学-光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料

8、（如生殖毒性）。化药1-由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不含说明6所述物质（新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的），可免报资料23～25。-新的复方制剂：报送22资料。一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验，如该试验示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料27。如其动物药代动力学结果显示无重大改变，可免报资料23～25。-新适应症：报送药效，毒理资料根据使用的剂量和周期化药1药理毒理16、药理毒理研