益气化瘀法促进慢性难愈性创面修复愈合的机制研究

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1、益气化瘀法促进慢性难愈性创面修复愈合的机制研究阙华发，唐汉钧，王林扬，代红雨，张士云，秦海【关键词】溃疡〔关键词〕溃疡;伤口愈合;益气化瘀法StudyonechanismofreplenishingqianddissipatingstagnationtherapyforchronicskinulcersKEY期细胞就可能反馈性下调其基因表达。研究表明bFGF促使细胞越过限制点而进入细胞周期，EGF则使越过限制点的细胞顺利完成而后的细胞周期，这两类因子具有相互协同作用，共同完成细胞周期〔4〕。临床研究证实，益气化瘀法（复黄生

2、肌愈创油膏）能明显促进新生肉芽组织及上皮组织生长,应用它作用于大鼠背部全层皮肤缺损以及使用醋酸氢化可的松复制的慢性难愈性创面模型，结果使新生肉芽组织S期细胞数、G2和M期细胞数及DNA含量明显增高，同时EGFmRNA和bFGFmRNA表达亦呈上调状态，与模型组相比差异有显著性意义，提示中药作用于局部创面组织，通过对多种生长因子的协同作用，促进DNA合成，进而促进细胞增殖，加速创面愈合。2.3刺激创面新生血管形成，改善创面的血液循环局部组织的缺血可直接影响创伤愈合的程度及其预后，血管再生是创面修复愈合过程中的重要机制，为创面

3、修复愈合的关键环节。临床研究发现，益气化瘀法（复黄生肌愈创油膏）对慢性难愈性创面局部颜色的改变（由紫暗至暗红至淡红至红润）有明显的影响，创面颜色转至红润的速度加快和病例数增加，肉芽组织温度与周围皮肤温度之差增大，均明显优于白玉膏组。应用益气化瘀法（复黄生肌愈创油膏）作用于大鼠背部全层皮肤缺损以及使用醋酸氢化可的松复制的慢性难愈性创面模型，结果使局部组织毛细血管通透性及创面中点血流值明显提高，病理形态学发现新生毛细血管数量较多，结合中药能上调诱导血管生成的生长因子EGFmRNA、bFGFmRNA的表达，提示中药能刺激创面新生

4、血管形成，改善创面血供及组织血液灌注量；同时应用益气化瘀法（复黄生肌愈创油膏）作用于小鼠耳廓，结果使耳廓细动脉、细静脉口径扩张，细静脉血流速度加快，毛细血管开放量明显增加，提示中药能改善小鼠耳廓微循环〔5〕。2.4调控胶原的合成及代谢成纤维细胞是创面愈合过程中的主要修复细胞，其生物学效应在创面修复中有至关重要的作用。成纤维细胞所合成的胶原在创面修复中是构成修复组织的主要细胞外基质成分，胶原代谢的结果直接影响创面的修复质量。胶原成分主要为Ⅰ、Ⅲ型胶原，二者共同组成胶原原纤维，其中Ⅰ型胶原是主体，Ⅲ型胶原包绕于外周；但Ⅲ型胶原

5、比例决定胶原纤维的直径大小及弹性好坏，Ⅲ型胶原含量越高，胶原纤维越细，弹性越好，瘢痕越轻，表明Ⅰ、Ⅲ型胶原比例与创面修复质量好坏密切相关〔4〕。应用益气化瘀法（复黄生肌愈创油膏）作用于大鼠背部全层皮肤缺损模型，病理超微形态学发现成纤维细胞的胞核规则，胞质内线粒体、内质网、核糖体等没有明显的扩张，分泌到细胞外的胶原纤维呈有序排列，粗细适中，似正常皮肤结构。模型组成纤维细胞的胞核大，胞质内有数量较多的扩张的粗面内质网存在，游离核糖体和线粒体较多，基质内胶原纤维数量多、密集、粗大、排列紊乱。提示中药组成纤维细胞未呈现明显的合成状

6、态，而模型组成纤维细胞表现合成胶原比较旺盛的功能状态，并且胶原粗大、排列紊乱；还发现在创面修复初中期中药有明显促进胶原合成的作用，且优于模型组，在修复后期,中药组胶原含量增加趋势明显降低，接近正常皮肤组,而模型组未见明显降低趋势,其胶原含量明显高于中药组和正常皮肤组,有非常显著性差异，说明中药在修复后期有抑制成纤维细胞合成胶原的功能，这在一定程度上直接抑制了胶原的过度合成。同时发现，在创面修复初中期中药组和模型组Ⅲ型和Ⅰ型胶原比例无明显差异，但均较正常皮肤对照组高，在修复后期，中药组Ⅲ型和Ⅰ型胶原比例明显高于模型组，但不及

7、正常皮肤对照组，提示中药能提高Ⅲ型胶原比例。此外，应用益气化瘀法（复黄生肌愈创油膏）作用于兔耳腹面全层皮肤缺损模型，结果发现中药能降低Ⅰ型前胶原mRNA的表达，从而降低Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的比值及总体胶原的合成；同时我们检测了瘢痕组织中降解胶原的胶原酶活性，发现在正常皮肤中没有检测到胶原酶活性，中药组的胶原酶活性最低，模型组最高，呈现瘢痕肿块越大，胶原酶活性越高的趋势。提示瘢痕形成后，胶原的过度沉积或继续合成，通过某种机制反馈性地激活胶原酶的活性。说明中药减少瘢痕形成的机制是在于其在促进愈合过程中就减少了胶原的过度沉积，

8、而不是在瘢痕的改建过程中实现的。2.5调控创面修复过程中TGFβ1信号转导分子修复基因Smad3的表达研究表明，TGFβ1在溃疡创面组织中含量的变化对溃疡发生、修复愈合发挥核心和关键作用。Smad是细胞内特异转导TGFβ1调控信息的信号转导分子，它们可将TGFβ1信号直接从细胞膜转入细胞核内，并激活靶基