ZNF282在食管鳞癌组织中的表达及其临床病理学意义

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1、-延边大学硕士学位论文研究背景第一章研究背景食管癌是常见的消化道恶性肿瘤，是全球最常见十大恶性肿瘤之一，食管癌是发生在食管粘膜上皮的恶性肿瘤。据统计，全世界每年有超过30万新发食管癌病人，并且呈逐年上升趋势，而我国食管癌发病率居于世界首位，因其在早期很难发现，且预后较差，故死亡率较高，5年生存率也仅有10％左右。根据组织特征性可将食管癌分为：①鳞状细胞癌：也是我国食管癌中最为常见一类，约占总比例的90％左右；②腺癌：约占7％；③小细胞未分化癌；④癌肉瘤。但目前对其发病机制尚不完全清楚，一般认为与饮烈酒、进食过烫的食物、遗传和食管疾病等因素有关，并且发现食管癌存在性别、年龄的

2、差异，不同国家和地区的发病率也各有不同，一般女性发病率低于于男性，发病率随年龄的增长而有所增加，近年来食管癌发病趋于年轻化。食管癌早期症状不明显，发病过程为进行性加重。食管癌可通过直接扩散、淋巴结及血行方式侵袭其它组织器官。现在医疗机构常见的肿瘤诊断方式：①细胞学检查：取脱落细胞标本直接涂片，诊断率高，是早期诊断的可靠方法，（拉网法是筛查高危人群和癌前病变的有效方法）；②影像学诊断：常见为X线钡餐方法，对食管癌定性、定位有意义；胃镜检查，对食管癌早期诊断率约为50%-60%，对中晚期食管癌诊断率达100%[1]；CT增强检查有利于判定有无淋巴结及远处转移，为手术术式选择提供

3、依据；③超声内镜检查（EUS）：是新的诊断技术，可直观腔内异常改变，在病灶周围扫描，可以得到最清晰最直观的组织图像，有利于诊断的正确率，内镜检查有利于早期食管癌判定[2]。④血清肿瘤标志物：p53是被公认的抑癌基因，当细胞DNA受到损伤，野生型p53基因过表达，能够激活Bax基因，解除bcl-2基因对细胞凋亡的抑制作用，突变型p53不仅失去对细胞异常增殖的抑制作用，而且部分出现癌基因作用促进细胞的异常增殖，最终使细胞的全部表型出现恶性转化，有研究证实p53过表达与食管癌疾病密切相关，而且p53积聚是在高危易感人群中诊断食管癌的重要早期生物学标志物[3、4]。目前对食管癌的诊

4、断治疗技术都在不断进步，食管癌根治术后患者的5年生存率约为30%，为提高治疗水平，提高患者生存率就需要更可靠和独立的预后标志性指标，因此，对食管癌的研究需要更进一步。1---万方数据---延边大学硕士学位论文研究背景锌指蛋白（zincfingerprtein,ZFP）最早在非洲爪蟾卵母细胞的转录因子TFⅢA中发现，是最大的转录因子家族，其后在多种动物、植物及微生物中陆续发现新的锌指成员[5]。部分锌指蛋白具有核定位信号，其在细胞内表达的蛋白可穿过核孔进入细胞核内，作为核转录因子调控其他基因的表达[6]。锌指蛋白参与胚胎发育、细胞分化、基因表达等方面，与多种疾病的发生发展密切

5、相关，这些研究成果对肿瘤疾病的诊断和治疗均有非常重要的意义，也为临床的基因治疗提供了重要依据。肿瘤疾病发生发展的首要因素是上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymaltransition，EMT）的形成。在上皮-间质转化过程中，抑制E-cadherin表达的转录因子包括：Snail家族、twist、ZEB、Klf8、FoxC2等，其中，Snail家族中的Snail1和Slug是锌指转录抑制因子，从多方面作用使E-cadherin表达下调，促进上皮-间质转化的发生发展[7]。很多研究表示，E-cadherin缺失、Snail表达上调时肿瘤发生侵袭转移，且预后不

6、良，与肿瘤疾病的发生发展、侵袭转移呈正相关[8]。锌指蛋白中研究较多的ZNF217被证实参与胃癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌等发生发展过程中[9-13]。ZNF300可促进肿瘤细胞增殖和迁移能力，在肝癌组织中表达高于癌旁组织[14]。ZNF306在侵袭性肿瘤中的表达高于非侵袭性肿瘤，在大肠癌组织中的表达高于正常肠粘膜组织中表达，当针对性干扰ZNF306RNA抑制其表达效果，发现大肠癌的致癌性降低[15]。锌指蛋白A20（也称肿瘤坏死因子α诱导蛋白3，TNFAIP3）是一种新型的锌指蛋白，是机体炎症反应和细胞凋亡的重要调控因子，当A20启动子区域甲基化或基因突变均会导致淋巴瘤

7、的发生，提示A20的失活可能参与淋巴瘤的发生和发展,诱导肿瘤形成[16]；在同一患者中，A20在脑胶质瘤中表达高于正常脑组织；与正常脑组织比较，WHOⅡ和Ⅳ级肿瘤表达升高，提示A20参与胶质瘤发展过程[17]。ZNF703在在乳腺癌组织中高表达时，癌细胞基因不稳定，细胞运动迁移能力增强，故肿瘤侵袭能力增强；在乳腺癌组织中，当ZNF703mRNA呈高表达时，患者5年生存率下降[18]。在结肠癌、腺瘤及正常粘膜组织中，KLF4表达逐渐升高，在生存率组，KLF4高表达组生存率高于低表达或无表达组[19]；且在胃癌组织中也