盐酸头孢甲肟一锅法合成技术

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1、盐酸头孢甲肟一锅法合成技术【摘要】以3〔〔(1甲基1H四唑5基)硫〕甲基〕7氨基头孢烷酸盐(7ATCA)为原料，在C7的NH2位置上与AE活性酯发生缩合反应得到头孢甲肟，然后在不分离的情况下直接与盐酸成盐得到盐酸头孢甲肟。本方法简化了生产工艺，可以降低成本，增加经济效益，并减少了“三废”的处理数量。以7ATCA·HCl为基准，克分子收率可达到66.5%以上，产品符合质量标准。【关键词】头孢甲肟；7ATCA·HCl；盐酸头孢甲肟合成技术ABSTRACTCefmenoximehydrochlorideino4thiazol)2(

2、z)methyloxyiminoaceticacidonC7position.andusing3〔(1methyl1Htetrazol5ylthio)methyl〕7aminocephalosporanicacidhydrochlorideasthestartingmaterial.enoximefromthesolution,itreactedenoximehydrochloride.Thetotalyieldoftheprocessenoxime;7ATCA·HCl;Cefmenoximehydrochloride;Sy

3、nthesistechnology收稿日期：20060918修回日期：20070523作者简介：郑一美，女，生于1964年，硕士，高级工程师。Email:jhmary126.头孢菌素类抗生素属于β内酰胺抗生素，是近年来国内外发展最迅速、新品种最多的一类抗生素，是一种高效低毒的抗生素〔1，2〕。盐酸头孢甲肟为第三代半合成的头孢菌素类广谱抗生素，由日本武田药品工业株式会社首先研制而成，于1983年在日本上市，并进入欧美等国家最新版本药典，2000年在我国上市。其化学结构特点主要在C7位氨基侧链进行酰化，并在7a位引入甲氧基，使盐酸头孢甲肟具有广泛抗

4、菌性。通过抑制细胞壁的生物合成而达到杀菌作用，对β内酰胺酶稳定，对细菌感染而引起的各种炎症的治疗，有显著的疗效〔3，4〕。1合成方法目前国内合成盐酸头孢甲肟的工艺路线主要有两条：①先修饰7ACA的C3位上的侧链，然后修饰C7位氨基侧链；②先修饰7ACA的C7位氨基上的侧链，再修饰C3位上的侧链。但不论是哪种合成路线都是制备好头孢甲肟后先分离出来，真空干燥后得到头孢甲肟酸干燥品，然后重新溶解，再成盐，最后得到盐酸头孢甲肟成品〔5，6〕。由于3(1甲基1H四唑5基)甲基7氨基头孢烷酸盐酸盐(即7ATCA·HCl)为合成所需的中间体，国

5、内有很多家厂家大量生产，原料易得，所以本文选择用市售的7ATCA·HCl为起始原料，再与2(2氨基4噻唑基)2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯(即AE活性酯)缩合反应得头孢甲肟酸，然后不经分离直接在反应液中进行一锅法成盐，再经无菌处理、精制得到盐酸头孢甲肟。经分析检测，产品质量符合国家质量标准(YBH11822004)。2实验部分2.1主要分析仪器和试剂HP1100高效液相色谱仪；C18柱(150mm×4.6mm，大连依利特公司)；乙腈(色谱纯)；冰乙酸(分析纯)。2.2原料规格7ATCA·HCl(批号20050103，含量99.75%)；AE

6、活性酯(批号20050108，含量99.62%)；CH2Cl2，工业级，标准GB411883。2.3制备方法在装有搅拌、温度计的1000ml三口瓶中加入465mlCH2Cl2、38.5gAE活性酯、7ATCA·HCl36.5g，搅拌下加入适量的碱化剂，温度控制在10℃以下，反应2h，用水120ml×3提取，合并水相，用CH2Cl2洗涤水相。加活性炭脱色，过滤，水洗炭层，合并滤洗液。直接用3mol/LHCl调pH至1.00左右。除菌处理后结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢甲肟35.5g，克分子收率为66.5%。2.4分析方法按照标准YBH11822004方

7、法测定其红外吸收光谱、含量和有关物质。结果表明，用KBr和KCl压片法测定红外吸收图谱，与对照图谱一致；在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰保留时间与对照品保留时间一致，含量为90.2%；有关物质为2.0%。符合标准要求(图略)。3结果与讨论(1)用7ATCA·HCl做原料，与AE活性酯在C7位上进行亲核取代反应，是生成头孢甲肟酸还是盐酸头孢甲肟，其主要操作要点在于酸碱度的控制。在酸度值较高时，生成盐酸头孢甲肟；在酸度值较低时生成头孢甲肟酸。因此采用一锅法，省去合成头孢甲肟酸这一步，直接合成得到盐酸头孢甲肟成品。该方法简化了生产工艺，且操作简单，产

8、品质量符合国家食品药品监督管理局标准(YBH11822004)。(