环孢素与伊曲康唑在大鼠体内药动学的相互作用

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1、环孢素与伊曲康唑在大鼠体内药动学的相互作用福建医科大学附属协和医院研究生：王非导师：黄显副教授中文摘要目的摸索同时测定大鼠全血中环孢素(CsA)、伊曲康唑(ICZ)浓度的方法，研究大鼠体内CsA微乳化剂与ICZ口服液的药动学性质及两者合用对其药动学的相互影响。方法30只雄性SD大鼠随机均分成A、B、C三组。d1,A、B组大鼠分别单次灌服CsA（10mg·kg-1）（A1）和ICZ（10mg·kg-1）（B1），C组大鼠单次合用CsA（10mg·kg-1）和ICZ（10mg·kg-1），三组大鼠均于灌胃结束0，1，2，3，4，6，8，12，24，36，48，72h尾部取血0.3～0.3

2、5mL。洗脱一个月。第二阶段，A、B组每日分别灌服两次CsA（10mg·kg-1）（A2）和ICZ（10mg·kg-1）（B2），连续7天，并于每日早晨灌胃结束2h采血，另A2组灌胃前亦取血一次；d8上午，A、B组大鼠同时合用CsA（10mg·kg-1）和ICZ（10mg·kg-1）并按d1取血点取血。所有血样经预处理后用HPLC法测定：C18柱(150mm×4.6mm,5µm)；流动相：乙腈-水(76:24,V/V)；流速:1.0mL·min-1；检测波长：210nm；柱温：68oC。测定结果采用DAS软件拟合,求算药动学参数,并用SPSS软件对各组参数进行统计学分析。结果A1组单

3、剂量灌服CsA，一小时迅速达峰浓度，t1/2β=11.26±1.43(h)。而单剂量合用ICZ的C组与预先服用ICZ一周达稳态后再单剂量灌服CsA的B2组，CsA的平均AUC0-∞从（11.0±2.8）µg·h·mL-1分别上升到和（16.2±8.8）µg·h·mL-1和（21.5±5.7）µg·h·mL-1，上升47%和95%（P<0.01）；B2组CsA的峰浓度从（1.76±0.29）µg·ml-1上升到（2.18±0.25）µg·h·mL-1，上升23.9%（P<0.05）。B1组单剂量灌服ICZ，Tmax=3.43±0.52(h)，t1/2β=20.6±7.47(h)，而单剂

4、量合用CsA的C组与预先服用CsA一周达稳态后再单剂量灌服CsA的A2组，ICZ的平均AUC0-∞从（4.2±2.9）µg·h·mL-1分别上升到（5.5±4.5）µg·h·mL-1（P<0.05）和（6.7±3.8）µg·h·mL-1（P<0.01），分别上升61%和31%；A2组峰浓度从（0.70±0.31）µg·mL-1上升到（0.94±0.43）µg·h·mL-1，上升34%（P<0.05）。5结论在大鼠体内，CsA与ICZ合用对彼此的多项药动学参数均有显著影响。当一种药物多次给药达稳态浓度时，一旦合用另一种药物，两者的消除半衰期都将明显延长，峰浓度大幅增加，生物利用度显著提

5、高。即使单剂量同时合用，两者生物利用度亦会显著提高。提示临床合用两种药物时，应适当降低给药剂量。严密监测血药浓度并随时调整剂量，保障病人用药安全，确保临床移植手术的成功。【关键词】环孢素伊曲康唑HPLC药动学细胞色素P4503A46PharmacokineticEvaluationoftheDrugInteractionbetweenCyclosporineandItraconazoleinRatsUnionHospital,FujianMedicalUniversityPostgraduate:WangFeiSupervisor:Prof.HuangXianAbstractObje

6、ctive:AimtoestablishananalyticalmethodinwholebloodsampleforbothCyclosporine(CsA)andItraconazole(ICZ)byhigh-performanceliquidchromatograph(HPLC).ToevaluatethepharmacokineticsandtheinteractionbetweenCsAmicroemulsionandICZoralsolutioninrats.Methods:ThirtymaleSprague-Dawleyratswereequallydividedint

7、othreegroups(A,B,andC)byrandomdesignaccordingtoweight.Inthefirststage,theratsingroupAandBwereintragastricallyadministeredCsA(10mg·kg-1（)A1）andICZ(10mg·kg-1（)B1）separately,theratsingroupCco-administeredsingle-doseCsAandICZ(10mg·kg-