信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用

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1、信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用孟宪楠任毅行程天兹【摘要】近年来，尽管恶性肿瘤的检测和治疗手段取得了长足进步，但肿瘤转移仍是恶性肿瘤治疗失败和患者死亡的最主要原因。因此，肿瘤转移成为近来研究的热点问题。这其中，上皮间质细胞转化(epithelialmesenchymaltransition，EMT)在肿瘤的局部浸润以及远处转移中起到了重要的作用[1]。在肿瘤演进过程中，EMT涉及到多种分子机制，构成的复杂网络。TGF-β[2]、T)。这种表型的转换降低了肿瘤细胞之间的同型黏附，引起细胞骨架重排，改变细胞极性，使之具有穿越基底膜游走至间质或远

2、端其他组织的能力，此外还可使细胞获得凋亡抗性而实现转移的持续性。1EMT发生与钙粘蛋白E-钙黏蛋白(E-cadherin,E-cad)是细胞间的黏附分子之一，是上皮组织中的一类钙依赖性跨膜糖蛋白。E-cad可形成E-cad-β连环素（β-cat）-α连环素（α-cat）复合体[4]，即E-cad／cat复合体，此复合物的主要作用为形成稳定的细胞间接触，并且维持细胞的极性[5]。E-cad结构发生异常变化是发生EMT的一个重要原因，这种结构的变化可能与染色体的丢失、基因突变或者E-cad启动子的甲基化等因素有关[6,7]。E-cad表达的缺失可使细胞之间

3、的极性丢失，黏附能力下降，使其本身表现出非上皮细胞独特性。近年来，乳腺癌、胃癌和结直肠癌等研究证实，E-cad表达降低与肿瘤的分化、侵袭和转移有显著的相关性[8,9]。在EMT以及癌症发生过程中，经常会发现E-cad表达的下调或E-cad/cat功能的失调[10]。E-cad的表达下调或抑制可以开启EMT，并导致肿瘤的浸润及转移。E-cad丢失的细胞侵袭性增加，在动物模型中可以引起腺瘤向腺癌的转化[11]。已有的研究表明，在多数肿瘤的原位已有EMT的发生，而且E-cad的表达水平通常与肿瘤的分级分期呈负相关[12]。2信号通路在EMT中的作用TGF-β

4、、PAK通路信号的开启都与E-cad表达下调有着密切的关系。2.1β-转化生长因子(transforminggroad3分子依赖的细胞转录过程，也可以通过非Smad分子依赖的P38MAP激酶途径及GTP酶介导的信号转导途径发挥作用。特别注意的是TGF-β在肿瘤中扮演着双重角色[13]：一方面，它作为一种肿瘤生长抑制因子，能抑制原位肿瘤细胞的增殖，诱发衰老和凋亡来阻止肿瘤的生长；另一方面，在肿瘤的侵袭和转移过程中，TGF-β却扮演着肿瘤生长促进因子的角色，不但促使细胞周期阻滞，加速凋亡，还能诱导维持EMT状态。Xu等研究认为，TGF-β的这种“双重性”以

5、及角色的巨大转变很大程度上依赖肿瘤微环境的改变[14]。另有研究表明，TGF-β可促进肾小管上皮细胞间的E-cad断裂[15]。2.2Wnt信号转导通路经典的Wnt-B-cat-TCF／LEF是目前研究比较透彻的一条信号通路。其中β-cat是Wnt信号通路中的关键蛋白，同时β-cat通过E-cad/cat复合体参与细胞间的黏附，β-cat被磷酸化即破坏了E-cad/β-cat复合物的结构，导致细胞黏附力下降，使肿瘤细胞浸润转移的能力增强[16]。2.3Ras／MPAK通路受体酪氨酸激酶（Ras）是一类具有受体酪氨酸激酶活性的膜受体，是小GTP结合蛋白超

6、家族。MAPK主要参与细胞的增殖、分泌以及神经元分化等生物反应的调节。Raf信号作为Ras的效应物，其反作用于TGF-β的生长抑制和诱导凋亡，强化TGF-β的致侵袭效应，从而诱导MDCK细胞发生EMT。另有多项研究表明，MAPK信号转导通路中磷酸化的p38也是诱导发生EMT的重要因素。Huang等在对前列腺癌的研究中发现，p38MAPK信号通路可通过TGF-β的介导，增强MMP一2的分泌，最终导致肿瘤细胞的侵袭[17]。2.4P13K／AKT通路脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3kinase,PI3K)通路PDK的作用是使磷

7、脂酰肌醇发生磷酸化，产生第二信使进入细胞内进行信号转导。PDK有2种激活方式，一种是通过Ras和pllO直接结合，导致PDK的活化；而另一种则是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，引起构象改变而被激活。蛋白激酶B(proteinkinaseB，PKB，又称AKT)是P13K信号转导通路的下游信号，活化的AKT可通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白，进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移。有报道称，AKT在鳞癌细胞株中持续性表达可导致肿瘤细胞发生EMT，其信号通路的开启增加了肿瘤细胞的侵袭性和转移性[18,19]。Steelman等报

8、道认为，PDK／AKT信号通路的持续活化以及表达量的增高，与非小细胞肺癌发生EMT存在着密切的