药物临床试验-阳国平--2017年

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1、药物临床试验阳国平中南大学湘雅三医院临床药理中心中南大学药物临床评价研究中心概述药物临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期简介药物临床试验的一般过程药物临床试验的质量保证药物临床研究16世纪，哥伦布航海1747年5月20日，苏格兰海军军医JamesLindt进行了坏血病临床试验，开创了临床试验的先河1948年，第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效－里程碑1951年，宾西法尼亚大学的RobertAustrian教授发表了一个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究药物临床试验－药品

2、注册药品注册新药：未曾在中国境内上市销售的药品药品注册：国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。《药品注册管理办法》（2007年10月1日实施）药物研发的漫长道路药物上市的基本要求安全有效可控人体试验药物临床试验的主要目的利弊权衡依据科学研究牛津证据分级方法药物上市利弊权衡的最终证据是RCT研究为什么7.22后核查重点是Ⅲ期所有的研究均是为了回答问题临床试验（ClinicalTrial），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究

3、，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性whathowwhy药物临床研究需回答的问题核心：药物与人体的相互作用药动学pharmacokinetics(PK)药效学pharmacodynamics(PD)什么样的药物剂量人体可以耐受？药物对人体会产生什么样的药理作用？人体对药物是如何处置的？其规律是如何？剂量与疗效、安全性的关系？疗程与疗效、安全性的关系？长期用药特别需要关注特殊人群的安全性和有效性药物的相互作用……药物临床研究还需完成一个任务为起草临床使用说明书提供人体试验依据说

4、明书的内容：用法、用量使用注意用药禁忌……不同注册类别的药物要回答的问题不一样创新药改良药仿制药进口药药物临床试验分期I期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。药物临床试验分期II期：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。药物临床试验分期III期：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的

5、治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。药物临床试验分期IV期：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。各期的目的和特点-Ⅰ期药物初次引入人类通常在少于100名的健康受试者（有时为患者）进行通常设计用于了解PK药理作用剂量增加——不良反应早期的有效性证据研究的主要焦点：受试者的安全性（即：动物中进行的临床前试验支持人类的用药剂量和持续时间吗？）获取足够的数据，以便具备

6、足够的证据设计大型的Ⅱ期临床试验Ⅰ期临床试验的目的I期完成后应该明确：1.量化一系列安全（和潜在有效性）剂量，包括最大耐受剂量（MTD）；2.描述每个剂量的药动学暴露程度；3.有助于剂量以及剂量学（剂量调整和后续研究剂量间隔）选择；4.描述每个剂量的药效学（包括生物指标和替代指标）；5.建立PK/PD的初始模型，包括疗效性和安全性暴露。6.其他各期的目的和特点-Ⅱ期临床试验设计用于确定：初步疗效短期暴露的药物不良反应Ⅱ期一般分为两个阶段Ⅱa：可能有效的剂量范围（每项研究75-100名），剂量/疗效，剂量/不良反应Ⅱb：为较大型的试验（每项研究10

7、0-400名患者），用于确定最有效的剂量范围，以便确定确切的Ⅲ期研究的剂量各期的目的和特点-Ⅲ期确证阶段，通常几百到几千名受试者适当的疗效和安全性终点合适的剂量良好的对照使用最终上市的剂型和规格为制定说明书提供依据各期的目的和特点-Ⅳ期广泛使用，受试者选择条件更宽松进一步观察ADR进一步观察疗效特殊人群使用的风险与效益给药剂量是否合适四、药物开发各阶段界线分明，衔接太少FDA指导原则FDA指导原则SFDA指导原则CDE电子刊物ICH:药品注册的国际技术要求1991年，比利时的布鲁塞尔，美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本

8、的厚生省、日本制药工业协会（美、欧、日三方）发起成立“人用药物注册技术国际协调会议”ICH(TheInternatiorl