海洋抗癌活性成分的研究进展

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1、海洋抗癌活性成分的研究进展摘要：海洋生物作为抗肿瘤活性物质的重要来源，提供了许多结构新颖、活性特异的化合物，其屮一些抗肿瘤活性化合物已进入临床研究。随着现代分离技术的进步，越来越多的具冇抗肿瘤活性的化合物从海洋生物中分离得到，现主要介绍近10年來国内外报道的新化合物的结构特征及其抗肿瘤活性。关键词：抗肿瘤活性海洋生物活性物质化合物海洋是生命之源，海洋生物物种占地球生物的80%以上，一些海洋生物具有陆上生物所不具有的奇特、新颖的化学结构，以及高活性、高药效等的特异的生物活性。肿瘤已成为威胁人类生命的第二大杀手，尽管现在使用的抗肿瘤药物种类繁多，但由于存在药物毒性、作用差异

2、和交叉耐药等问题，亟待开发貝有新型作用机制的抗肿瘤海洋药物。本文就海洋抗癌活性成分的研究进行简述。一、海洋动物类药物1脂质类和酯类大环内酯类化合物大多具冇抗肿瘤活性，Grassia等从奥地利的Vanuatu岛附近海域的海绵Spongiasp.中分离得到的spongidepsin(XI)就是一个大环内酯化合物，结构屮含有-个N—甲基苯基化的丙氨酸残基，与一•个聚酮单元组成13元的大环。体外活性测试表明对J774.Al、NEK-293和WEHI—164细胞的分别为0.56、0・66和0.42Mmol/L[1]o毒河豚肝油是以河豚鱼的肝脏为原料，捉取英脂质成分制成的药物，具冇

3、镇痛作用，在临床应用治疗肿瘤患者，发现该药有明显的镇痛作用，并且具有一定的抗肿瘤和抗转移作用⑵。动物实验研究表明，血肝油酸钠可使肿瘤组织局部发生无菌性炎症坏死，粒细胞增多。而人量巨噬细胞的出现，从另一方面说明了鱼肝油酸钠对肿瘤的杀伤作用⑶。总草苔虫内酯对K562肿瘤细胞显示超强抑制活性，英作用强度是单体内酯的10%咅，可以认为是天然产物中对K562肿瘤细胞作用最强的化学成分⑷。2多糖及其皂昔类JG3是海洋生物衍生出來的一种新的寡糖，其作用类似于类肝素酶抑制剂，体外和体内实验都表明它可以明显的抑制肿瘤血管生成和迁移。其作用机制是与类肝素相互竞争肝素酶分子的KKDC和QPL

4、K区域从而抑制肝素酶活性，抑制bFGF诱导的bFGF受体和胞外信号调剂激酶1/2的磷酸化，阻断bFGF引起的血管生成，冇瑕成为抗血管生成药物⑸。GLP是从红藻中分离到的多糖类化合物，体内体外实验结杲表明，它能显著抑制血管内皮细胞的增殖迁移和管腔的形成，对VEGF及其受体表达无显著彫响；可显著下调内皮细胞组织因子(tissuefactor,TF)在niR'A和蛋白质水平上表达，血管密度也有明显下降⑹。屮国科学院上海药物所发现从海参屮提取的海参皂昔ph订inopsideA(PA)能显著抑制人微血管内皮细胞(humanmicrovascularendothelialcells

5、,HMECs)的增殖、迁移和管腔形成，IC50分别为(1.40±0.17),(0.89±0.23)和(0.98土0.19)mmol•L'lo进一步研究发现，PA浓度为2〜10mmol/L时,能抑制鼠动脉微血管的形成。鸡胚尿囊膜实验表明，PA在2〜10nmol/egg能明显的抑制血管新牛。荧光免疫检测发现，PA可通过诱导肿瘤细胞和血管内皮细胞的凋亡，引起鼠恶性肿瘤块体积减小，并能广谱性抑制所冇与呼发生相兰的酪氨酸激酶受体(RTKs,receptortyrosinekinases),包括VEGF受体、FGF受体-1、血小板衍生生长因子(PDGF,platelet-deriv

6、edgrowthfactor)受体-recepto-[3、EGF(epithelialgrowthfactor)受体,ICso的范围2.6〜4.9mmol•L实验结果表明,PA具有细胞毒性和抗血管生成双重作用，可能是通过抑制RTKs起作用一1。从海洋生物中分离得到的ph订inopsideE(PE)可明显地抑制KDR的磷酸化及其下游的信号因子，作用丁KDR的胞外区威，从而阻滞VEGF及其下游的信号传导通路。研究表明，PE通过干扰H'lECs中KDP与PEavp3整合素的相互接触而明显抑制av03整合素引起下游信号，进而扰乱细胞骨架肌动蛋白的组装，降低细胞对玻璃体结合蛋白的

7、附着，是一个肿瘤治疗的潜在药物⑺。3肽类从青鲨软骨分离纯化了一种新型的鲨鱼软骨抗新生血管生成多肽。经SDS—PAGE分析和N-端氨基酸序列分析显示，该多肽相对分子质量为15.5X103,N—端15个氨基酸序列为Y-T-Y-Q-K-E-GT厂A-R-VT厂Q-N-N。体外和体内抗血管生成模型研究发现，其对VEGF介导的细胞迁移和管腔形成有明显的抑制作用⑻。通过酶解法和化学合成法得到的N—乙酰氨基葡萄糖低聚物能显著抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和管腔的形成，体内实验中能显著的抑制VEGF诱导的斑马鱼新生血管的形成，并呈剂量依赖性，表明它是一