治疗性抗体的研究

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1、治疗性抗体的研宄与应用的最新进展情况【摘要】作为一种具有靶向性的生物大分子，单克隆抗体始终是人们关注的热点之一，被广泛用于治疗肿瘤、病毒感染和抗移植排斥等。但鼠源单克隆抗体的临床应用受限于诱导产生人抗鼠抗体、肿瘤渗入量低、亲和力低和半衰期短等。随着分子生物学技术的发展及其向各学科的渗透，通过基因操作技术对抗体进行改造，使其适用于多种疾病的治疗。抗体人源化己经成为治疗性抗体的发展趋势，同时各种抗体衍生物也不断涌现，它们从不同角度克服了抗体本身的应用局限，为治疗人类疾病提供了利器。本文简要介绍上述技术的基本原理、特点和治疗性

2、抗体的研究进展。【关键词】治疗性抗体；单克隆抗体；噬菌体；人源性抗体；抗体药物自1986年第一个治疗性抗体进入临床以来，治疗性抗体得到了迅速的发展，截止2012年，FDA共批准45个治疗性抗体，其己成为现代生物医药的重要组成部分。伴随现代科技的发展，治疗性抗体经历了鼠源性抗体，嵌合抗体，改性抗体和表而重塑抗体（部分人源化抗体），以及全人源化抗体等不同发展阶段m。全人源化抗体因全部由人类基因编码的蛋白组成，其免疫原性小（副作用小），临床药效好，是当前和朱来抗体工程的主要发展方向。本文重点对全人源化抗体研宂现状进行分析，并对

3、未来治疗川抗体的发展趋势进行展望。目前正在研宂中的生物技术药物有1/4以上是单克隆抗体药物,临床治疗中人抗鼠抗体反应（HAMA）的出现使鼠源性单克隆抗体的应用受到极大限制。因此，对于疗程忪、需反复给药的单克隆抗体药物，人源化是其重要而必然的发展方向。现阶段，已有30余个通过细胞工程和墓因工程制备的人源化抗体应用于临床，适应证包括变态反应性疾病、恶性肿瘤、器官移植排斤反应、心血管疾病、病毒感染等难治性疾病。此外尚有近百个人源化抗体药物正处在临床前或临床研宂阶段。预计它们将在人类疾病的治疗中发挥重要作用。自第一个基因工程抗体

4、一一人一鼠嵌合抗体于1984年诞生以来，新型基因工程抗体不断出现，包括人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体等）、多价小分子抗体（双链抗体、三链抗体、微型抗体等）、某些特殊类型的抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体等）及抗体融合蛋白（免疫毒素、免疫黏连素等）等［21。用于制备新型抗体的噬菌体抗体库技术成为继杂交瘤技术之后生命科学研宂中又突破性进展。在噬菌体抗体库的基础上，近年来又发展了核糖体展示抗体庳技术，利用核糖体展示技术筛选抗体的整个过程均在体外进行，不经过大肠杆歯转化步骤，因此可以构建高容呈、高

5、质量的抗体库，更易于筛选高亲和力抗体和利用体外进行的方法对抗体性状进行改造m。核糖体展示抗体库技术代表了抗体工程的未來发展趋势。1、抗体治疗作用的机理抗体的基木单位是由4条肽链组成的对称结构，包括2条相同的重链和2条相同的轻链。重链和轻链分别由可变区和恒定区组成。可变区中的互补决定区（complementritydetermingregion,CDR）与抗体和抗原結合的多样性直接有关，而恒定区的姑构与抗体的生物学活性相关。在少数情况下，抗体与抗原结合后可以对机体直接起保护作用，如用抗体中和毒素的毒性，但在多数情况下需要通

6、过效应功能灭活或清除外来抗原。抗体的效应功能有2类，一类是通过激活补体，产生多种生物学效应，如细胞裂解、免疫黏附及调理作用，促进炎症反应；另一类是通过抗体分子中的Fc段与细胞表面Fc受体的相互作用，通过Fc段分别介导调理作用或抗体依赖性细胞毒作用。此外，治疗性抗体的效应和作用机理直接取决于它所识别的抗原决定簇，例如治疗非何杰金氏B细胞淋巴瘤的抗CD20抗体能影响细胞膜上离子通道的功能，从而调节B细胞的分化、增殖和凋亡。2、全人源化抗体研宄进展全人源化抗体是指全部由人类抗体基因编码而成的抗体，克服/鼠源抗体和部分人源化抗体

7、含有异种蛋白的问题，是当前研宂和应用最为广泛的抗体类型。IT前生产企人源化抗体主要有噬菌体展示重组人抗体文庳技术和转基因动物技术两种方法，分析了不同方式生产的全人源化抗体及其与部分人源化抗体之间的差异［1］。2.1、噬菌体展示抗体(phagedisplaygeneratingantibody)1990年McCAffery等首次证明抗体DNA片段可在噬菌体表面展示，随后利用噬菌体來进行基因工程抗体的研宄取得了长足的进展。噬菌体展示抗体技术是将通过PCR扩增出淋巴细胞中整套编码人抗体的基因序列，克隆到噬菌体载体上，并以融合蛋

8、白的形式表达到噬菌体表而，再通过表型筛选确定抗体的基因型，并利用噬菌体的DNA突变特性获得大:W:的突变体，再通过基因工程技术获得特异的全人源化抗体。利用这一技术目前已成功构建了多个不同类型的scFv、Fab和sdAb抗体文库，用于人源化抗体的研究开发该技术能够绕过免疫动物和细胞融合等过程，并能通过抗体八段的克隆选择