治疗性单克隆抗体

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1、万方数据2001年第24卷第1期性而保留其免疫反应性?理想的方案是mAb只包含人的氨基酸序列，无鼠的氨基酸成分，该技术易大量生产而不需要复杂的分子生物学技术。基因工程鼠XenoMouse品系是一个成功的例子。通过基因工程产生的XenoMouse具有小鼠种系染色体和酵母人工染色体(YAC)。YAC带有部分人类IgH、IgK座位，该座位包含可变区序列C，、Ca、CmCmC，。及顺式元件。IgH、IgK被转导入Ig基因缺陷的鼠中，形成XenoMouse，编码产生人Ig而无鼠Ig，能诱生类似于人类的多样性初次免疫应答。用人抗原再次免疫Xeno

2、Mouse可发生强烈的二次免疫应答，产生高亲和性的人IgGKmAb。临床试验证实，该mAb具有正常人抗体的药代动力学特征[8]。这是一项在解决mAb的异源性方面极具前景的技术。随着计算机技术的发展，高浓度细胞培养技术正日益变得简单、方便，基因工程技术一19一与mAb技术的有效结合，产生了许多富有前景的抗体生产方法凹3。利用DNA重组技术，可以根据不同需要实现人一人、人一动物、人一植物、动物一动物等多种抗体重新组合，借助于杂交瘤细胞产生嵌合抗体、重组型抗体、单链抗体、单区抗体、全套抗体及抗体酶，将使mAb的用途上升到一个新阶段。参考文献

3、1KohlerGeta1．Nature，1975；256(7)：495—4962HendriksenCFeta1．ResImmunol，1998；149：535—5423GeUSBeta1．ResImmunol，1998；149：533—5344FalkenbergFW．ResImmunol，1998；149：542—5475FalkenbergFWeta1．ResImmunol，1998；149：560—5706YoshinariKeta1．Hybridomas，1998；17(5)：479—4857MoehizukiKeta1．C

4、ytotechn0109y，1993；13：161—1738GreenL．JImmunolMethods，1999；231：1I-239LarrickJWeta1．ResImmunol，1998；149：603—608(2000—08—24收稿2000—09—21修回)治疗性单克隆抗体摘要20世纪70年代中期杂交瘤技术发明后不久就认识到单克隆抗体(mAb)的治疗效能。现已可用基因工程方法制备嵌合的人源化mAb和完全人源化mAb。所有研制中的生物技术药物中约有1／4为mAb，约有30种制品已付诸应用或处于研究中新药阶段。现有的获准制品用

5、于抑制同种免疫和自身免疫反应性以及抗肿瘤、抗血小板或抗病毒治疗。mAb治疗的短期副作用可以耐受，但长期安全性尚待阐明。关键词单克隆抗体治疗副作用制备单克隆抗体(mAb)的常规方法是免疫小鼠，杂交瘤可在实验动物中产生无限量mAb。对大多数杂交瘤来说，现已可用体外方法生产mAb而无需应用动物。体外mAb生产系统已有多种，但是，大规模生产治疗性mAb，需用中空纤维系统。这个生产系统的成功与否取决于杂交瘤的固有特性，如细胞生长和mAb生产能力等。因此，大量生产以供临床研究应用往往成问题。现有几种方法可以解决上述问题。近年来噬菌体展示文库技术和

6、异源表达系统表达重组抗体领域的进展，为mAb的选择和生产展现了崭新的前景。正在选择和大量生产许多新抗体而无需动物作为诱导抗原特异性B细胞的中间体。最近，基因工程技术可以改制mAb的结合部位，并可有大小、构型、结合价和效应功能的变化。这种设计的灵活性导致嵌合mAb、人源化mAb和全人mAb的万方数据～20一产生。mAb蛋白亦可用于把细胞毒素传递到炎症或癌肿部位。mAb导向治疗的制约因素已确定一些阻碍mAb导向治疗取得效果的因素。mAb是大分子蛋白，其大小大大超过常规药物，因而其分布动力学比小分子缓慢，组织穿透性较弱。mAb穿透癌肿或炎症

7、部位的能力较差。特别是在用于均质肿瘤的抗肿瘤治疗时，抗原表达和血液供应限制了抗体的均匀传递。应用鼠mAb的初步临床试验表明，有3个因素阻碍mAb的疗效：鼠Fc分段与人细胞Fc受体相互作用并完成效应功能的能力变化不一；血清半寿期缩短；产生人抗鼠抗体(HAMA)。推测HAMA应答的诱导是mAb治疗成功的主要障碍。HAMA应答有两种类型：抗一同型和抗一独特型。HAMA的产生有两个缺点：(1)再治疗可引起过敏反应和变态反应；(2)再治疗的效果比前一次治疗差。把鼠抗体的可变区与人抗体的恒定区结合或产生全人mAb和用其他治疗抑制免疫应答，可以避免

8、上述问题。人源化抗体的免疫原性比鼠mAb弱，能更有效地发挥Fc依赖性功能。可选择特定免疫球蛋白亚类的Fc分段以传递所需作用。因此可设计mAb，使之减少一个细胞亚群，或仅与细胞表面分子结合，抑制其功能。此外，mAb的嵌合状