抗结核药物概述

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1、抗结核药物概述结核病是除AIDS外引起死亡最高的感染性疾病，是目前全球所面临的一个紧迫的公共卫生和社会问题。抗结核药物按效力、副作用及日常应用频度可分为两类：①一线抗结核药物，如异烟肼(INH),链霉素，利福平，比嗪酰胺，盐酸乙胺丁醇；②二线抗结核药物，如硫脲，丙硫异烟胺，卡那霉素，对柳酸，乙硫异烟胺，环丝胺酸，紫霉素，氟喹诺酮类。其屮，异烟胼和利福平能杀灭细胞内、外的结核菌，为半效杀菌性抗结核药物；乙胺丁醇，对氨基水杨酸、氨硫脲、环丝胺酸、丙硫异烟胺和乙硫异烟胺等为抑幽性抗结核药。一、作用机制及代表药物(1)抑制结核菌蛋白合成，如链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等。卷曲霉素通过作用于70S

2、核糖体以及50S核糖体蛋白L10而使细菌产生一些致死性蛋白，从而导致细胞死亡。氨基糖苷类抗生素如链霉素、卡那霉素、紫霉素则主要作用于细菌蛋白合成的整个过程，最终可引致细菌细胞膜通透性增加，细胞内生物人分子等重要物质外漏，从而导致细胞死亡。(2)干扰结核菌代谢，如异烟胼、丙硫异烟胺、乙硫异烟胺和对氨基水杨酸。异烟肼主要作川于与枝菌酸合成有关的关键酶，如InhA等，同时引起次级代偿反应，导致部分关键基因的表达改变，从而影响细菌关键成分合成，不利于细菌的生长、繁殖并最终导致细菌死亡。对氨基水杨酸的化学结构与对氨苯甲酸相似，可干扰二氢叶酸的合成而抑制结核分支杆菌的生长繁殖。此外，对氨水杨酸还能竞争性的

3、抑制分支杆歯素的合成，阯止铁离子转运人细胞内。丙硫异烟胺和乙硫异烟胺的作用机制与异烟肼相似。(3)阻碍核糖核酸合成，如利福平。利福平通过与RNA多聚酶亚基结合从而抑制RNA的合成。(4)其他如乙胺丁醇阻断阿聚糖的合成而影响阿拉伯半乳聚糖(AG)和脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)各自的聚合，使细飽无法生产完整的细胞壁；同时还会造成分枝歯酸的积累。环丝氨酸通过抑制细胞壁内的黏多肽而抑制细菌细胞壁的合成，毗嗪酰胺可进入细菌内脱酰胺成毗嗪酸杀菌，还可干扰脱氢酶，阻止氧的利用。(5)分子生物学的快速发展为研发新的抗结核药物靶点提供了理论依据。1)与胞壁合成相关的靶点：作用于dtdp-4-酮基-6-脱氧葡萄糖差

4、向异构酶，抑制L-鼠李糖合成，影响结核分枝杆函细胞壁的正常合成及生存。由于此酶结构特殊，高底物特异性及不需要辅因子，而且人体内不存在L-鼠李糖，具有较好的选择毒性，因此极具潜力；作用于肌醇-1-磷酸合成酶，从而阻碍肌醇合成，对结核分支杆菌具有较强的特异性。2)与核酸稳定性相关的靶点：作用丁•结核杆菌的mlA58TRNA甲基转移酶，使结核杆菌的tRNA上的高保守A58不能进行甲基化，从而直接导致结核杆菌死亡。3)与电子传递及氧化还原相关的靶点：①作用于1，4-二羟基-2-萘甲酰辅酶A合成酶，抑制甲萘醌的生物合成，从而阻碍膜结合蛋白复合物之间电子的传递。②由于P450氧化还原系统在细菌代谢中发挥重

5、要的作用，因此抑制CYP51和CYP121可导致结核杆菌死亡。4)要代谢途径中关键代谢酶相关的靶点：作用于泛酸合成酶，抑制结核杆菌泛酸的合成，从而阻碍脂类代谢，影响结核杆菌的生长繁殖。5)此外，研究中的新靶点还有脂肪酸去饱和酶、烷化过氧氯过氧化物酶及芳香胺N-乙酰基转移酶。二、耐药性近年來全球结核病患病率与死亡率明显回升，结核菌耐药问题日趋严重，尤其多重耐药现象的高发生率以及在人群屮的散播，己成为结核病临床治疗的棘手问题。1.耐药机制(1)结核杆菌细胞壁成分改变致耐药的机制：对异烟肼耐药性1)染色体上KatG基因缺失或突变可导致过氧化氢-过氧化酶缺乏，降低其活性，影响丫异烟胼转换成活性形式而导

6、致耐药。InhA操纵子突变致过度表达相对减少异烟胼的作用而致耐药，且常引起与异烟胼结构相似的乙硫异烟胺的交叉耐药。KasA是异烟肼的靶分子，KasA编码KasA突变后改变了其表达产物的结构而影响与异烟肼的结合，从而导致耐药性产生。2）对乙胺丁醇的耐药性：EMB基因编码多种合成细胞壁阿拉伯聚糖必需的酶类，其中EMBAB基因编码阿拉伯糖苯转移酶，EMBAB基因的突变或过度表达可导致持续合成阿拉伯聚糖而耐药。（2）翻译水平的耐药机制：链霉素耐药株编码16SrRNA和核糖体蛋白S12基因发生突变,影响16SrRNA的高保存假结顺序结构，妨碍翻译校队从而抑制蛋白质合成，使之对链霉素耐药。（3）转录水平的

7、耐药机制：rpoB基因是细菌RNA聚合酶p亚基的编码基因，当其核心区域发生突变时，利福平不能与RNA聚合酶p亚基结合，从而导致耐药。此外，细胞对利福平的通透性降低，也可导致耐药。（4）DNA复制水平发牛.的耐药机制：耐嗤诺酮类结核杆菌里编码DNA螺旋酶A亚单位的gyrA基因发生突变产生高水平耐药，gyrB基因突变产生低水平耐药。细胞壁渗透性下降也引起喹诺酮类耐药。（5）其他：部分毗嗪酰胺耐药株编码