大环内酯类抗生素研究报告进展

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1、.大环内酯类抗生素—酮内酯的研究进展姓名：黄晓俊学号：S1211W213摘要：综述了近年来对酮内酯类抗生素C-6位、C-9位、6,11-O-桥酮内酯、C-11,12位等处结构修饰方面的新进展，重点介绍了化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等细菌的体外抗菌活性。关键词：酮内酯类抗生素；结构改造；1发展史第一代大环内酯类抗生素于20世纪50-70年代相继问世，包括红霉素（1952年）、竹桃霉素（oleandomycin,1960年）、泰乐霉素（tylosin,1961年）、马立霉素（maridomycin,1971年）和罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin,

2、1972年）等。红霉素是第一个14元环大环内酯类抗生素，1952年由礼莱公司开发上市。红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显[1]。20年后，16元环大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它们对革兰阳性菌的抗菌活性与14元环大环内酯类抗生素相似，但抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌的活性更强，还可用于治疗由奈瑟菌、衣原体或溶脲脲原体引起的性传播疾病。国内在同期引进或仿制了麦地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素。这些抗生

3、素的抗菌活性虽均不如红霉素，但肝毒性和消化道不良反应较轻微，临床上主要用于口服治疗敏感菌所致呼吸道、五官和口腔等轻症感染。第二代大环内酯类抗生素主要于20世纪80年代上市，主要有克拉霉素（1986年）、阿奇霉素（1986年）、罗红霉素（1986年）、罗他霉素（1988年）和地红霉素（1988年）。与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，临床应用十分广泛[2]-..。但第二代大环内酯类抗生素主要是药动学性质得到改善，

4、对耐药菌的抗菌活性仍较弱，不能完全满足临床的新要求。随着对第一和第二代大环内酯类-林可霉素类-链阳性霉素B类抗生素（macrolide–lincosamide–streptograminB,MLSB）以及β-内酰胺类抗生素耐药的肺炎链球菌、酿脓链球菌、黏膜炎莫拉菌和流感嗜血杆菌等耐药菌的增多，治疗这些耐药菌所致呼吸道感染变得越来越困难。因此，医药研究人员通过对红霉素及其衍生物进行结构改造，又研发出了第三代大环内酯类抗生素——酮内酯类抗生素（ketolides），并正在研发桥酮类抗生素（bicyclolides）和酰内酯类抗生素（acylides）等。这些抗生

5、素因与细菌核蛋白体亚基的结合位点有所改变，故能部分克服细菌的耐药性，不仅对原大环内酯类抗生素敏感菌有效，且还对部分多重耐药菌有活性，目前已成为研究热点。2C-6位的结构改造与修饰赛红霉素是继泰利霉素后又一倍受关注的酮内酯类抗生素，主要用于治疗社区获得性肺炎和其它呼吸道感染。本品对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌有更长的抗生素后效应，对具有主动外排耐药机制的肺炎链球菌比泰利霉素更有效，MIC为0.002～0.0015µg/ml。Luna等[3]进行的体外活性研究显示赛红霉素对社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)的MIC为0.002～0.125µg/ml

6、，MIC50和MIC90均小于0.002µg/ml。赛红霉素的成功促进了C-6位的结构改造。化合物1（图1）的活性与赛红霉素相比[4]，对化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)的MIC较高(分别12.5和0.39µg/ml)，但对肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的MIC显著改善(分别为0.25和4µg/ml)。2（图1）的胃肠道耐受性较好，在口服剂量的研究中(雪貂，30mg/kg),与泰利霉素相比，2的呕吐(分别为0和50％)及恶心(分别为0.17％和1.8％)现象显著降低[5]。3（图1）对含有erm(B)基

7、因的肺炎链球菌1017菌株的MIC为0.12µg/ml[6]。4（图1）对肺炎链球菌5979菌株的MIC为0.03µg/ml，明显优于泰利霉素的8µg/ml[7]。5（图1）对含有erm(B)基因的肺炎链球菌5979菌株的MIC为0.008µg/ml；对含有erm(A)基因的金黄色葡萄球菌A5177菌株的MIC为0.008µg/ml[8](泰利霉素为0.1µg/ml)。Henninger等[9]报道6（图1）对含有erm(B)基因的肺炎链球菌分离株MIC显著优于红霉素(分别为0.06和16µg/ml)，对含有红霉素耐药mef(A)-..基因的亦优于红霉素(分

8、别为0.06和＞4µg/ml)。7（图1）和8（图1