脂肪细胞脂质代谢对肝细胞营养感应信号的影响机制

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1、脂肪细胞脂质代谢异常及其对肝细胞营养感应信号的影响和机制一、立项依据（项目所面向的我国经济、社会、国家安全和科学技术自身发展的重大需求，项目研究的科学意义，对解决国家重大需求问题的预期贡献等）近20年来我国高脂血症或脂质代谢异常发生率明显升高，伴随的人群心血管疾病发生率也显著增加。高脂血症主要是指胆固醇和(或)甘油三酯升高，脂质代谢异常还包括高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低。高脂血症发生的原因诸多，对机体所产生损害的作用机制也非常复杂。目前认为，脂肪和肝脏是高脂血症和脂质代谢紊乱发生密切相关的组织。所以，

2、脂肪细胞脂质代谢异常及病理性脂肪因子分泌增多，必然会对肝细胞内营养感应信号产生重要的作用，这也是当前研究的热点。而脂肪细胞是如何影响肝脏的脂质代谢，也将是未来几年的研究方向和重点，这些研究可为探索高脂血症的发病机制及防治措施提供新的思路。二、国内外研究现状和发展趋势（国际最新研究进展和发展趋势，国内研究现状和水平，在相关研究领域取得突破的机遇等）目前认为，脂肪组织已不仅是能量储存器官，还具有分泌瘦素、脂联素、抵抗素等脂肪因子，调节糖、脂代谢等功能。但是，在肥胖状态下，脂肪细胞可发生功能失调，主要表现为胰岛素抵抗

3、，分泌功能紊乱和病理性脂肪因子分泌增多[1,2]。然而，有关脂肪细胞功能失调的原因及其机制尚待深入探讨。虽然，我们对脂肪细胞的能量代谢有较为深入地了解，但对脂肪细胞参与胆固醇的代谢过程及机制却知之不多。有研究表明，胆固醇稳态对于维持脂肪细胞正常的生理功能具有重要意义。脂肪细胞肥大，胰岛素抵抗，分泌功能紊乱，胆固醇稳态失衡可能是其中的关键机制[3]。脂肪细胞内胆固醇稳态失衡主要表现为胞内胆固醇聚集，而细胞膜胆固醇含量降低。有研究表明，细胞内胆固醇失稳态可能是脂肪细胞功能异常的关键所在：用环糊精介导脂肪细胞膜胆固醇

4、流出，模拟肥大脂肪细胞胞膜胆固醇相对减少状态，可导致细胞表现出胰岛素抵抗，分泌功能异常[4]；反之，纠正细胞胆固醇失衡，则可一定程度改善脂肪细胞的功能[5]。但是，目前，胆固醇失稳态致细胞功能异常的机制尚不明确。内质网应激是一种重要的细胞应激反应，过强或过长时间的激活会影响细胞的代谢及功能。内质网是细胞内进行蛋白合成、修饰、折叠和亚基组合的重要场所，蛋白是否被折叠成正确构像有赖于内质网的功能。当不利因素干扰内质网的功能时，未折叠或错误折叠蛋白在内质网聚集，引起非折叠蛋白反应（unfoldedproteinres

5、ponse,UPR），即促发内质网应激[6]。游离胆固醇具有显著的细胞毒性，有研究发现，在胆固醇过度负荷的巨噬细胞，随着胆固醇转运至内质网，巨噬细胞则出现明显的内质网应激[7]。近期已有研究证实肥胖小鼠脂肪细胞内存在增强的内质网应激，并与其胰岛素抵抗有关[8,9]。对其他类型细胞的研究发现，内质网应激能诱导内皮细胞及巨噬细胞表达分泌IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子；与此同时，在炎症因子表达分泌的调节中发挥重要作用的IKK/NF-κB通路在发生内质网应激反应时可被激活[10]。因此，基于以上证据，我们推测

6、：脂肪细胞内胆固醇过度负荷，过多的胆固醇转移至内质网，触发细胞内质网应激，继而导致细胞分泌功能异常，而其中IKK/NF-κB通路可能在其中起介导作用。脂肪因子的影响包括全身（内分泌）和局部作用（旁分泌）。近来研究提示，内脏周围的脂肪积聚可对其临近的器官产生损害，例如，心脏、血管及肾脏的周围脂肪组织堆积能增加相应器官的损害并增加心血管病的危险[11]，提示脂肪组织的作用与其旁分泌效应密切相关。而肝脏紧邻腹部脂肪，所以腹型肥胖对肝脏的影响可能与脂肪细胞旁分泌有关。临床中也观察到，腹型肥胖特别是合并脂肪肝的患者血清H

7、DL-C水平降低及TG升高更突出，因此，肥胖时，脂肪细胞分泌功能紊乱，分泌增多的病理性脂肪因子对肝细胞HDL及TG代谢可产生影响。肝脏是HDL代谢的关键器官，其代谢过程包括两大方面：首先，肝脏合成ApoAI并在ATP结合盒转运体A1（ABCA1）作用下使ApoAI脂化形成HDL，ABCA1介导的ApoAI向HDL转化可发生在肝脏及肝脏外组织，但研究证实，选择性敲除肝脏ABCA1可使HDL-C下降80%以上[12]，提示肝脏ABCA1（而不是肝外组织ABCA1）是决定体内HDL-C水平的关键。另外，肝脏还通过高密

8、度脂蛋白受体（B类I型清道夫受体)SR-BI摄取循环HDL中的胆固醇，促进HDL中的胆固醇向胆汁及肠道排泄。以上两方面作用均有利于外周组织的胆固醇向体外排泄，即所谓的“胆固醇逆转运”，这也是HDL抗动脉粥样硬化的首要机制。最近，我们通过比较正常及饮食诱导的肥胖小鼠体内胆固醇逆转运功能，结果发现在注射荷载3H-标记胆固醇的巨噬细胞后，与对照小鼠比较，肥胖小鼠血清及粪便3H-胆固醇放射活性