羰基缩合的控制

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1、补充：羰基缩合反应的控制缩合反应是形成碳-碳键的一类很有用的反应，包括Aldol反应、Claisen酷缩合反应、Knovegel反应、Reformatsky反应等。有机反应之所以复杂是因为有机物中官能团多，可能的反应位点较多，因此可能发生的反应也多。如何能够控制反应向我们希望的方向进行？使用特殊的试剂？通过改变反应条件控制生成不同的产物？下面我们通过例子来看看羰基缩合中的化学选择性和区域选择性。目标分子是a,P-不饱和酮，因此可按逆羟醛缩合反应将目标分子拆成乙醛和H苯基丙酮，设想它们按下式形成目标分子：反应真会按照我们所设想的这样发生么？我们先要搞清楚下面这几个问題：1.哪个反应物烯醇

2、化？（或者说形成烯醇负离子）2.若酮是不对称酮，在羰基的哪一侧发生烯醇化？（区域选择性）3.谁充当亲电试剂，接受烯醇负离子的进攻？在羰基缩合中，我们时刻要牢记这三个问题。最易烯醇化的试剂往往也是最亲电的，这就是问题的焦点。实际上，乙醛和1-苯基丙酮在碱中直接混合，极有可能发生的是乙醛的自身缩合。如何能在1-苯基丙酮少取代的一侧形成烯醇负离子（处于羰基和苯基之间的亚甲基上的H较之CH:5上的H可能具有更强的酸性），和乙醛发生交叉羟醛缩合？首先使这个位置的H具有最强的酸性，引入CO2Et!在碱的作用下活泼亚甲基优先形成相应的烯醇负离子，醛基的亲电性强于酮羰基，因此会发生交叉羟醛缩合，生成目

3、标分子。思考题：乙醛和乙酸乙酯能反应生成2-丁烯酸乙酯么？如果不能，如何使其顺利发生？碱CH3CHO+CH3CO2EtCH3CH=CHCO2Et这里没有区域选择性的问题，三个问题简化成了两个：哪个反应物烯醇化？哪个反应物充当亲电试剂接受烯醇负离子的进攻？C1LCH0与ClbCOOEt相比，无论OC-H的酸性还是羰基的亲电性，都强。因此实际上得到的产物是乙醛的自缩合产物，我们希望乙酸乙酯的烯醇负离子进攻乙醛的羰基，必须首先增强CIhCOOEt中ot-H的酸性，在乙酸乙酯的甲基上再引入一个COOEt,以CII2(COOEt)2来代替CHsCOOEt:y><>CH3CH=CHCO2EtCH3

4、CHO+CH3CO2Etch3ch=chchoCH2(COOEt)2*CH3CH=CHCO2Et3.EtOH/H+CH2(COOEt),+h?-CH—Et°2CY^—22CH3R2NH&枚2.H+△上述反应实际上又称为Knovegel反应除了添加酯键的方法，我们还有什么方法来制备2-丁烯酸乙酯？乙酸乙酯负离子的合成等价物还有什么？Wittig试剂!CH3CHO+(R0)^p_^C°2Et►CH3CH=CHCO2Et有机锌试剂！Br^CO.EtBrZn^CO2Et叫⑽*U^CO、Et—CH3CH=CHCO2Et优点：能与醒酮反应但不与酷反应，对应的反应称之为Reformatsky反应：除

5、了上述烯醇负离子的等价物，现代有机化学还往往使用烯醇锂、烯胺、烯醇硅醚等特殊的烯醇等价物来迗到区域选择性的控制。烯醇锂的生成：必须使用有位阻的强碱，它们的碱性更强而亲核性更弱。如:LDALHMDSLTMP四甲棊哌啶锂二异丙基氨基锂六甲基二硅基氨基锂烯醇锂的制备条件苛刻，往往需要低温（-78X,干冰/丙酮）严格无水的条件。这样的条件下往往形成动力学控制的产物，区域选择性地在少取代的一侧形成烯醇锂盐烯胺的生成：烯醇锂不能解决所有的化学选择性问题，尤其是对醛而言（醛非常容易自缩合，羟醛缩合的速率与去质子化的速率基本相当），烯胺是有效的烯醇等价物，容易制备，而且活性远远弱于烯醇锂，不会过多发生

6、羟醛缩合。烯胺可用于烃化，也可用于Michael加成反应。缺点是烯胺的烃化易发生在氮原子上。如何解决烃化易发生在氮原子上，而不是碳原子上呢？烯胺与简单的烷基南化物反应的效果通常很差，烷基化经常发生在氮原子而不是碳原子。Stork等发展出一个氮杂烯醇化物的方法来弥补这个缺陷。伯胺，通常是环己胺，与醛缩合成亚胺，把这个亚胺用LDA处理得到锂的衍生物（称为氮杂烯醇化物）。这个中间体可以可靠地与大部分一级甚至二级的烷基南化物在碳原子上发生烷基化反应，水解亚胺后得到烷基化的醛。烷棊化的醛不对称酮则会很明显地选择生成低取代的双键:烯醇硅醚的生成：还没有足够完美的方法能够在多取代的一侧进行烯醇化，最

7、好的方法是通过热力学控制形成烯醇硅醚。从a-甲基环己酮出发大概能以90:10的比例在多取代一侧形成烯醇硅醚。烯醇硅醚的活性远远弱于烯醇锂，甚至比烯胺的活性还低，在与亲电试剂反应时，最好是在路易斯酸（TiCl4）的催化下进行。烯醇硅醚和烯醇锂盐可以相互转化。利用烯醇硅醚或是烯醇锂盐，我们可以制得不对称酮的两种烃基化产物。特殊的烯醇等价物使用条件较为苛刻，往往需要在无水无氧低温条件下使用。如果能够使用温和的条件控制反应的发生，无论对实验室操作还是工