吡格列酮对非酒精性能脂肪性肝病大鼠脂滴代谢及perilipin蛋白表达的预防作用

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。髋雌各瞄别币帮防瑚铫篡‰，日河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定

2、。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：弥诲导师嫜张徭知阵了月彳日万方数据目录中文摘要．．1英文摘要6英文缩写．．12研究论文吡格列酮对非酒精性脂肪性肝病大鼠脂滴代谢及Perilipin蛋白表达的预防作用前言月IJ舌1l44材料与方法15结果22附图26附表33讨论36结论40参考文献4l综述PAT家族蛋白研究进展‘．．45致谢60个人简历一．61万方数据中文摘要吡格列酮对非酒精性脂肪性肝病大鼠脂滴代谢及Perilipin蛋白表达的预防作用摘要目的：非酒精性脂肪性肝病(NonalcoholicFattyLiverDisease，NAFLD)的概念于上世纪八十年代提出，

3、是指无酒精摄入过多(<209／d)及其他外源性肝脏损伤因子情况下而发生的以脂肪在肝细胞中蓄积至弥漫性肝细胞脂肪变性为主要病理特征的的一组临床综合征。NAFLD的发病具有遗传一环境一代谢模式，其疾病谱包含从单纯性脂肪变到非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)，再进一步发展至NASH相关肝硬化和肝细胞癌。目前，NAFLD存在于10％．24％的全部人群中，而在肥胖人群中发病率已上升到75％。在美国几乎3．01亿的肥胖人群有脂肪变，860万的肥胖人群有脂肪性肝炎。越来越多的证据表明NAFLD是肥胖、高胰岛素血症、外周胰岛素抵抗、血糖异

4、常或糖尿病、高甘油三酯血症、高血压等代谢综合征在肝脏的表现。近年来，随着生活方式的变化，尤其是饮食结构变化和体育锻炼的减少，NAFLD病人逐年增多，年龄结构日益年轻化，因此NAFLD已经成为全球公认的健康问题。到目前为止，NAFLD发病机制尚未完全阐明，深入探索NAFLD发病机制从而为其防治提供新的靶点，已经成为广大医务工作者迫切解决的问题。肝脏脂肪变涉及到过多的脂质积累，主要是甘油三酯(triglyceride，TG)，它是NAFLD的主要标志。脂质主要以TG的形式储存在肝细胞脂滴中。脂滴是球形的细胞器以中性脂质为中心，表面由磷脂单层和很多特殊的蛋白覆盖。脂滴以TG的形式

5、短暂储存脂肪酸，在脂质稳态中起重要作用。过多脂滴在非脂肪组织例如肝脏、冠状动脉、胰岛中积累，易形成脂肪肝、冠心病、2型糖尿病等代谢性疾病。脂滴表面蛋白在脂质代谢、转运、细胞内交换、信号转导和细胞骨架方面起重要作用。研究最多的和最丰富的脂滴表面蛋白是PAT家族蛋白，它们具有类似的序列并且都定位在脂滴中。以前研究表明PAT家族蛋白在脂肪组织、类固醇生成细胞、乳腺组织、酒精性肝病中表达。相关研究发现PAT家族蛋白与NAFLD也有关系。PAT家族蛋白包括：perilipinl(perilipin)、perilipin2(ADRP)、万方数据中文摘要perilipin3(TIP47)

6、、perilipin4(S3．12)、perilipin5(OXPAT)。近年来人们对perilipin与肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、肿瘤之的关系研究的越来越多，但关于perilipin蛋白表达与脂滴代谢及NAFLD之间的关系研究的还比较少。因此本实验运用高脂饮食建立NAFLD模型，给予毗格列酮干预，研究它们之间的关系，从而进一步阐明NAFLD发病机制，为其防治提供潜在的靶点。方法：1选用雄性SD(SpragueDawley)大鼠24只，体重180±20g，普通饲料喂养1周后，随机分成3组：正常对照组(NCgroup，n=8)、高脂饮食组(HFgroup，n_8

7、)、药物预防组(DPgroup，n=8)。2正常对照组给予普通饲料饮食8周，高脂饮食组给予高脂饮食(82．5％普通饲料、2％胆固醇、10％猪油、5％蛋黄粉、O．5％胆酸钠)和等容量的生理盐水灌胃8周；药物预防组给予高脂饮食同时吡格列酮(4mg／kg／d)灌胃8周；每周称取大鼠体重并记录1次，于8周末时处死所有大鼠。3将大鼠肝脏完整分离取出，观察肝脏大体情况，称取肝脏湿重并计算肝指数；留取大鼠血清样本，用全自动生化分析仪测定血清生化指标：血清甘油三酯(triglyceride，TG)、胆固醇(cholesterol，