gmp无菌制剂实施指南

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1、无菌制剂GMP实施指南14.6过滤除菌14.6过滤除菌本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。项目应用于非最终灭菌产品的除菌过滤应用于可最终灭菌产品的过滤每种型号除菌级过滤器选型的确认（由过滤器生产商完成）每种型号除菌级过滤器的标准细菌截留试验数据与完整性检测数值的关联推荐

2、推荐每种型号除菌级过滤器的溶出物分析推荐推荐构成过滤器的各种材料的生物安全性推荐推荐每批除菌级过滤器的确认（由过滤器生产商完成）每批除菌级过滤器抽样进行细菌截留标准试验，并确认与完整性检测数值关联的持续有效推荐推荐出厂前每支完整性检测推荐推荐抽样进行滤出液质量确认，例如：pH、内毒素、总TOC和洁净度抽样进行湿热灭菌耐受测试推荐推荐工艺验证细菌截留需要可选溶出物需要需要化学兼容性需要可选产品润湿的完整性可选可选吸附评估评估很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭

3、菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。无菌制剂GMP实施指南14.6过滤除菌14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留【法规要求】《药品生产质量管理规范》2010修订版：附录1无菌药品第九十条对可最

4、终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22mm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。第九十一条与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。第九十三条除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。

5、过滤工艺应经过验证，验证中应确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力；任何明显偏离正常时间或压力的情况应有记录并进行调查，调查结果应归入批记录。第九十四条同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总

6、量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。【背景介绍】除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(S

7、erratiamarcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的FrancesBowman博士观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTMF-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。CommitteeD19.F838-05StandandtestMethodforDeterminingBacterialRetentionofMembraneFiltersUtili

8、zedforLiquidFiltration.AmericanSocietyforTestingandMaterialsInternational(ASTM):2005无菌制剂GMP实施指南14.6过滤除菌因为缺乏工业界内的统一标准来衡量孔径，孔径的标称对预测微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器产品没有实际的意义。因而，需要用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。通常，除菌级液体过滤器指在工艺条件下每cm2有效过滤面积可以截留107CFU（c