无菌制剂GMP检查-张华

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1、无菌药品的GMP检查上海市食品药品监督管理局认证审评中心张华提纲无菌药品及特性无菌药品GMP管理的基本原则无菌药品生产管理的要点无菌药品的GMP检查要点2011-22无菌药品及特性无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品特性无菌无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度2011-23实施GMP的目的确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险污染交叉污染混淆和差错2011-24确保产品质量与一致性的控制总策略2011-25参考ICHQ6A无菌药品GMP管理的基本原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有

2、各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。引自ECGUIDETOGOODMANUFACTURINGPRACTICE,REVISIONTOANNEX1,ManufactureofSterileMedicinalProducts,London,21September20052011-26无菌药品生产管理的要点生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染2011-27

3、小组讨论有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？2011-28无菌保证系统定义为保证产品无菌状态而采取的所有措施引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S2011-29最终灭菌产品的无菌保证系统产品设计原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下的控制控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺时限，

4、可行时采用过滤工序防止已灭菌和未灭菌产品的混淆保持产品的完整性灭菌工艺包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、验证校验等引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S2011-210无菌药品的GMP检查要点应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查现场检查了解厂房、设备、工艺、关键操作核对相关规程和记录记录需要进一步核实的信息文件检查核查验证文件抽查相关规程和记录2011-211小组讨论假如你在检查一家最终灭菌的小容量

5、注射液生产企业，在洗安瓿和隧道烘箱干热处理工序，你会问哪些问题？2011-212小组讨论假如你在检查一家粉针剂的生产企业，可通过观察窗看到无菌灌装间，你会问哪些问题？2011-213小组讨论假如你在检查一家最终灭菌的大容量注射液生产企业，正在灭菌间检查，你会问哪些问题？2011-214小组讨论2011-215厂房的检查要点厂房布局和建造洁净度级别的标准关键操作区的空气流向洁净区的压差洁净区的清洁和消毒环境监测（包括动态监测）HVAC系统的维护和监控2011-216洁净度级别的标准WHO（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）中国新

6、版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD2011-217洁净度级别的标准（药品GMP2010版）A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低

7、的洁净操作区。2011-218洁净度级别的标准（药品GMP2010版）2011-219洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定各级别空气悬浮粒子的标准洁净度级别的标准（药品GMP2010版）洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时表面微生物接触碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级1055