实验一扑炎痛的合成

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1、实验一扑炎痛的合成【药物概述】扑炎痛，又名贝诺酯、苯乐来、解热安，是非甾体类解热镇痛药，环氧酶抑制剂．本品经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效．本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用．由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点．临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等．【1】【目的和要求】1.了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的

2、应用．2.通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能．3.通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法．【原理】【1】【2】【仪器】【试剂】试剂性质阿司匹林本品为白色结晶，m.p.138~140℃，不溶于水，溶于醇、醚等．氯化亚砜无色或淡黄色易挥发液体，具有强烈的窒息性气味．与苯、氯仿和四氯化碳混溶．DMF无色透明液体，为极性惰性溶剂．除卤化烃以外能与水及多数有机溶剂任意混合．3扑热息痛从乙醇中得棱柱体结晶．m.p.169~171℃，相对密度1.293．能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯．无气味

3、，味苦．饱和水溶液pH5.5-6.5．氢氧化钠纯品是无色透明的晶体．易溶于水，同时强烈放热．并溶于乙醇和甘油；不溶于丙酮、乙醚．露放在空气中，最后会完全溶解成溶液．甲苯无色透明液体，有类似苯的芳香气味．不溶于水，可混溶于苯、醇、醚等多数有机溶剂．PEG聚环氧乙烷与水的加聚物．分子量在700以下者，在20℃时为无色无臭不挥发粘稠液体，略有吸水性．分子量在700~900之间者为半固体．分子量1000及以上者为浅白色蜡状固体或絮片状石蜡或流动性粉末．混溶于水，溶于许多有机溶剂，如醇、酮、氯仿、甘油酯和芳香烃等；不溶于大多数脂

4、肪烃类和乙醚．随着分子量的提高，其水溶性、蒸汽压、吸水性和有机溶剂的溶解度等相应下降，而凝固点、相对密度、闪点和粘度则相应提高．对热稳定，与许多化学品不起作用，不水解．【方法和步骤】1.乙酰水杨酰氯的制备【1，2】在装有搅拌、回流冷凝管（加装氯化钙干燥管，排气管导入水中）、温度计的100ml三口烧瓶中，加入阿司匹林9g，氯化亚砜5mL，滴入2滴DMF，加热到70℃，反应大约2h，然后减压蒸去过量的二氯亚砜，得淡黄色的乙酰水杨酰氯，加入10mL甲苯待用．2.扑炎痛的制备在100mL的三口瓶中加入50mL7%NaOH水溶液

5、，冷却至5℃，再加入扑热息痛（7.6g，0.05mol）和5%（mol）的PEG，搅拌溶解，再加入40mL甲苯，在剧烈搅拌下于0～5℃内滴加溶解在10mL甲苯中的乙酰水杨酰氯．加完后控制反应温度在0～5℃反应3h，抽滤，冷水洗至中性，得白色粗品扑炎痛．95%乙醇重结晶，干燥，得白色晶体．流程图：【其他合成路线及其改进】1.传统的扑炎痛合成方法中，第一步制备乙酰水杨酰氯时采用吡啶作为催化剂，但反应不完全；也有使用AlCl3作为催化剂，但AlCl3易产生Fries重排而增加难以分离的副产物．而采用DMF作催化剂逐步升温控制

6、反应进程，收率提高．【3】2.直接合成法：3不对阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化，生成贝诺酯．主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯．如利用二环己基碳二亚胺时，同时加入THF和少量的吡啶保持在0℃以下过夜搅拌，滤去沉淀物N,N’-二环己基脲，真空蒸发掉溶剂．用乙醇重结晶，可得到较纯的贝诺酯，理论收率可达68%．该法优点是步骤少，一步即可，而且产品分离较容易，但是利用了价格较贵的DCC，而且反应时间较长．【4】3.阿司匹林酰氯化两步法：该法分两个步骤，首先是对阿司匹林

7、进行酰氯化，然后再和对酰氨基酚成酯．最早的方法是阿司匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯，后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯．【4】但是反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时，由于酰氯未立即酯化而发生水解，收率较低，只有40%~50%．张明玉【5】等曾报道过采用丙酮为溶剂，与阿司匹林酰氯混合后，再加到对酰氨基酚钠盐水溶液中，但仍未解决酰氯水解问题，贝诺酯收率为55%~65%．4.以阿司匹林酰氯为原料：AndrewRobertson【6】利用对乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氢氧化钠溶液中反应或者对乙酰氨基酚钠盐

8、在苯中与阿司匹林进行回流反应生成贝诺酯．反应虽然只有一步，操作简单，原料易得，但是收率很低，原因同样是仍未解决酰氯水解问题．CalvoMondelo【7】等在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化收率达到90%,但是该叔胺也是价格昂贵的试剂．【问题和讨论】1.溶剂对贝诺酯收率的影响在合成贝诺酯时，使用不同的溶剂对