《mds的发病机制》word版

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1、MDS的发病机制骨髓增生异常综合征(MDS)是一组具有造血干细胞异质性的克隆性疾病,伴有血细胞质和量异常。其特点为主要发生在老年人,男性多于女性;外周血一系或三系血细胞减少,常为全血细胞减少;病态造血，高风险向急性白血病转化[1]。原发性MDS病因不清,继发性MDS可由恶性血液病(恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤)及体瘤(卵巢癌、肺癌、消化道肿瘤)化疗、放疗引起。目前MDS的发病机制仍不完全清楚,研究显示其发病与遗传、免疫、环境等多方面因素有关。目前仍不能确定MDS是起源于造血干细胞阶段还是定向祖细胞阶段。对于MDS的细胞和分子基础以及“早期”MDS如何进展到“晚期”M

2、DS或AML,我们仍不十分清楚，但是已清楚的是,MDS具有与AML不同的生物学特征。因此,较好地了解有关特征,有助于依据MDS细胞遗传学、免疫学和骨髓微环境异常的特点,更合理地选择治疗方案。本文就近年来对MDS发病机制的一些新的认识作以下介绍。1.基因改变已有研究证实，多种基因的异常在MDS的发生、发展、转归中发挥重要作用。这些基因包括ras、fms、Evi1、WT1、FLT3、JAK2、STAT5、Fas/FasL、bcl-2家族、Chk2/hCd-sl、IRF1、AML1、P53、D1k、Tec、GSTT、GSTM微卫星序列等。1.1生长调节基因Ras基因家

3、族及其信号传导通路在肿瘤发生中的作用已经被证实,有研究表明在MDS中有10%~40%存在ras基因的点突变,ras基因突变率因MDS的类型而异,以慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)突变率最高。ras基因突变与患者的预后密切相关,有ras基因突变者预后较差,且易发展为急性髓细胞样白血病(AML)[2]。fms基因编码人集落刺激因子-1(CSF-1)或巨噬细胞的细胞表面受体,表达依赖配体酪氨酸激酶的活性,CSF-1可提高单核巨噬系统造血细胞的增殖和分化,fms基因区域与造血系统疾病密切相关。越来越多的证据表明[3],编码子969的点突变与早期MDS亚型的发生有关。

4、1.2细胞周期调控基因细胞周期调控基因,如周期素(cyclin)、周期素依赖性激酶(CDK)及CDK抑制剂(CKI)p15INK4b和p16INK4b等异常表达,在许多肿瘤的发生中起着重要作用,目前研究较多的是p15INK4b基因。p15INK4b基因启动子区域内CpG岛的高度甲基化在MDS中发生率较高。Solomon[3]等研究发现近61%(25/41)的MDS患者存在p15INK4b基因的甲基化,该基因的甲基化与骨髓存在原始细胞数量明显相关,序贯分析表明甲基化随着疾病向AML转化而增加。在MDS诊断早期及疾病发展过程中均可发现p15INK4b甲基化,而且与M

5、DS的AML转化有关。这可能在MDS的发病机制中起重要作用。EvI-1定位于染色体3q26,为一原癌基因,与髓系恶性肿瘤的发生密切相关,原发性癌基因EvI-1的过度表达在慢性髓细胞样白血病和MDS向AML转化中的作用已经被证实。除了上述基因外,研究表明细胞周期调节蛋白E(cyclinE)异常表达在MDS的发病中也可能起着重要作用。但是否与向白血病转化相关尚需进一步研究[4]。1.3WT1基因WT1基因是一种肿瘤抑制基因编码锌指蛋白转录因子,位于染色体11p13q上,最初在研究Wilmls肿瘤的病理时发现,在儿童Wilmls肿瘤中及生殖泌尿系统的发育中起着重要作用

6、。一直被认为是抑癌基因,但在白血病中的研究却揭示WT1基因在正常骨髓中低表达,而在白血病细胞中异常表达,起着癌基因的作用[5],是一个泛白血病标记。近年来也有一些学者研究了WT1表达异常或突变在MDS发病中的意义,揭示WT1表达增高主要见于高危组MDS患者,并且WT1的表达水平与病情进展密切相关,经有效化疗或干细胞移植后WT1转阴。1.4.FLT3基因FLT3又称胎肝激酶2(FLK2)或干细胞酪氨酸激酶1(STK),属于Ⅱ型受体酪氨酸激酶家族成员,是AML中最常发生变异的基因,其在造血祖细胞中被优先表达。FLT3基因的内衔接重复在20%的AML和3%的MDS中被

7、发现,且FLT3的异常在难治性贫血伴原始细胞过多(RAEB)中较难治性贫血(RA)/环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(RARS)更为多见,这种变异的出现多提示预后不良及从MDS向白血病转化的高风险性[2]。1.5.JAK2及STAT5基因JAK家族,是一种非受体型酪氨酸激酶,目前发现4个家族成员:JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。家族中不同成员参与不同类型的细胞因子信号传导。信号转导子和转录活化子(STAT)家族是在研究干扰素对基因表达的调控中被认识的,是一种DNA结合蛋白,在哺乳动物中已证实有7种家族成员。近年,国外研究MDS发生机制的重要进展是,逐步认识到

8、细胞因子受体超家族普遍通