靶向治疗肿瘤药物的可能靶点位置

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1、靶向治疗肿瘤药物的可能靶点位置癌症的常规治疗手段包括外科手术、化学治疗和放射治疗。化学治疗也被人们成为药物治疗，在癌症治疗中一直发挥着重要作用，但是其治疗效果却受到其剂量依赖性毒性的影响，目前药物治疗的效果已经进入平台期。分子靶向治疗指以癌症相关分子作为靶点，将药物、抗体等有效成分靶向定位于癌细胞及相关成分，从而达到治疗癌症的目的。分子靶向治疗具有定向、定位的优势，乐意减少用药剂量，提高治疗效果，减少毒副作用，止成为全世界癌症治疗的研究热点。在分子靶向治疗研究过程屮，靶点分子的确具有重要的意义，

2、可以为癌症的分子靶向治疗提供理论和实践依据。根据靶点分子和癌细胞的位置关系，可分为癌细胞本身靶点分了和癌细胞相关分子两大类：前者是指靶点分子位于癌细胞上；后者是指那些不在癌细胞上，但却与癌细胞状态有密切关系的靶点分了。1癌细胞本身靶点分子根据靶点分子解剖位置可将癌细胞本身靶点分为癌细胞靶点分子、癌细胞质内靶点分了、癌细胞核内靶点分了。1.1癌细胞膜靶点分子细胞膜是细胞同外界进行物质能量交换的门户，同时也是药物作用于细胞时首先接触到的部位，细胞膜外表面因此成为选取靶点分子的理想位置。1.1.1细胞

3、膜受体靶点分了表皮生长因了受体家族(epidermalgrowthfactorreceptorEGFR)包括erbBl(EGFR),erbB2(HER-2)>erbB3(HER-3)和erbB4(HER-4)4类，由胞外区、跨膜区、胞内区3部分组成；胞外区是配体结合区，胞内区有ATP结合位点和酪氨酸激酶区。EGFR与配体结合后的活化可激活许多下游信号转导通路，参与癌细胞的增殖、粘附、侵袭、转移、凋亡和肿瘤血管生成等。研究发现，很多癌细胞高表达EGFR,如头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食管癌等

4、［1］。目前，针对EGFR胞外区的抗体药物研究比较深入，部分药物已经市场化，如赫赛汀、西妥昔单抗、泰欣生等。赫赛汀是一种人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位。HER-2过表达存在于多种癌组织，包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌等［2］1998年赫赛汀被FDA批准上市用于转移性乳腺癌的治疗，治疗效果明显好于现有的抗乳腺癌药物，现已成为HER-2高表达的乳腺癌患者的首选治疗药物。2007年FDA批准西妥昔单抗用于结直肠癌治疗，后又批准其用于头颈部鳞癌的治

5、疗，后又批准其用于头颈部鳞癌的治疗。泰欣生通用名为重组人源化抗EGFR单克隆抗体，2006年4月获国家食品药品监督管理局批准，是我国第一个人源化抗人EGFR单克隆抗体药物，与放疗联合用于治疗EGFR阳性的III/IV期鼻咽癌。1.1.2细胞膜黏附分子靶点分子CD20是B细胞重要的分化抗原，表达于95%以上正常或恶化的B细胞表面，一直被认为是B细胞表面特有的标识。CD20与CD20抗体结合后内化现象不明显，CD20也不会发生明显细胞表面脱落的现象，这使得CD20成为治疗B细胞淋巴瘤理想的靶点。19

6、97年、2002年、2003年FDA分别批准CD20抗体类药物美罗华、泽瓦灵、百克灵上市，对50%非霍奇金淋巴瘤患者有治疗效果［3］。CD52是一种分布比较广泛的抗原，分布于造血系统的淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞和单核细胞分化的树突细胞上，很多淋巴系细胞恶性肿瘤和某些急性髓系白血病细胞上也都有CD52抗原不同程度的表达。抗CD52单抗坎帕斯是一种人源化的单抗，2001年获得FDA批准用于治疗难治复发性B细胞慢性淋巴细胞白血病,缓解率19%。由于膜表面靶点分子具有易接近、易识别等优点，因此成为癌

7、症靶向治疗研究的首选靶点分子。目前尚有CD147、CD82、CD317等细胞表面靶点分子处于试验研究阶段。1.2癌症细胞质内靶点分了因为细胞的物质合成、信号转导等诸多过程都在细胞质内完成，故此类靶点分子也是癌症靶向治疗研究中最多的一类靶点分子。1.2.1细胞骨架蛋白骨架蛋白在癌细胞的增生、扩张、转移过程中发挥着不可或缺的作用，因此抑制骨架蛋口功能也成为分了靶向治疗重要的研究方向。微观在保持细胞形态、细胞的分裂增殖、细胞器的组成与运输及信号物质的转导方向发挥着重要的作用。以微管为靶点的抗癌药就是利

8、用其动力学特性，或促进其解聚或抑制其聚合，从而直接影响细胞有丝分裂，并影响细胞的诸多生理功能，使细胞分裂停止于M期。长春瑞滨可抑制微管蛋白聚集，是目前单药治疗非小细胞肺癌最有效的药物之一。紫杉醇可诱导、促进微管蛋白聚合、微管装配，防止解聚,使微管稳定，从而促进癌细胞的生长。1992紫杉醇被FDA批准作为治疗晚期卵巢癌的新药上市，其半合成衍生物多西紫杉醇于1995年上市，紫杉醇不仅对卵巢癌、子宫癌和乳腺癌有较好的疗效，而且对其他多种癌症疗效也十分明显。1.2.2功能蛋白细胞质中有一类具有酶功能的蛋