严重脓毒症免疫调节治疗-从免疫抑制走向免疫增强

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1、严重脓毒症免疫调节治疗:从免疫抑制走向免疫增强DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.04.001基金项目：国家自然科学基金(81171837,81000023)作者单位：200032上海，复旦大学附属中山医院急诊科通信作者：童朝阳，Email:tong.chaoyang@zs~hospita1.sh.cn脓毒症(sepsis)是危重病患者死亡的首要原因，在所有引起居民死亡的病因中脓毒症排在第10位［1］。早期对脓毒症发病机制的研究认为，失控的、持续放大的全身性炎症反应(SIRS)是引起脓毒症患者死亡的主要原因［2］。但随着支持治疗手段的提高，

2、绝大部分患者能够度过严重的全身炎症反应阶段即免疫亢进期，进入更加复杂的免疫抑制(麻痹)期。近年来对死亡的脓毒症患者进行尸检发现，脓毒症后期表现为严重的免疫麻痹，且持续数天甚至数周。免疫麻痹导致后期出现继发性感染，大部分感染的病原体是多种耐药的细菌或真菌，无法控制的感染最终导致患者死亡。尽管早期液体复苏、感染灶的及时清除、抗生素的早期使用及器官功能支持的"集束化治疗”是脓毒症治疗的基石，但脓毒症的病死率仍居高不下。因此，不断探讨和研究新的治疗方法和理念迫在眉睫。近年来已经认识到免疫麻痹是严重脓毒症患者死亡的主要原因，近期有多项研究证实免疫增强(刺激)治疗能够改善脓毒症患者的病情和提

3、高生存率。本文将总结脓毒症免疫功能紊乱研究的最新认识，探讨脓毒症免疫增强治疗的可能性。1脓毒症免疫功能紊乱的传统认识当病原微生物突破皮肤、黏膜等入侵到人体后，机体快速启动非特异性(固有)免疫系统识别和清除致病微生物。固有免疫反应不仅是机体抵御外界微生物感染的第一道防线，其在诱导和激活获得性免疫中也发挥着重要作用。宿主细胞通过表达几类病原模式识别受体(PRRs)来识别病原体的保守结构即病原相关分子模式(PAMPs)o常见的PAMPs包括脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白及微生物的核酸分子等。PRRs主要包括定位于炎症细胞膜和内体膜上的Toll样受体(TLRs)和C型凝集素受体(CLRs)、胞

4、浆内的NOD样受体(NLRs)、视黄酸诱导基因I解旋酶(RIG-I)样受体(RLRs)和HIN200蛋白等。除识别PAMPs外，这些受体同时也可以识别由于组织损伤和细胞死亡而释放的内源性物质如热休克蛋白、DNA和RNA片段等内源性的危险信号。PAMPs被PRRs识别后启动下游的NF-kB信号通路，引起炎症介质的生成并介导炎症反应。适度的炎症反应有利于病原体的清除；但如果NF-kB信号通路持续激活，则引起炎症介质“瀑布样”的释放，过度的炎症反应对机体造成不利的影响，导致组织和器官功能的损伤。过去的研究认为炎症介质的过量生成是脓毒症发病的主要病理过程［3］。动物实验和临床研究均证实炎

5、症介质TNF-a和ILTB等在脓毒症的发病过程中发挥了重要的作用。而且有较多的动物实验也证实抗炎症治疗、拮抗内毒素的治疗能够改善脓毒症小鼠的预后。但随后以“免疫亢进”为理论基础的，一系列（约25项）炎症介质（TNF-a和IL-13等）单克隆抗体的临床实验，均发现"免疫抑制”治疗不能改善脓毒症患者的预后［4］。近期被寄予厚望的阻断LPS与MD2-TLR4受体结合的拮抗剂（Eritoran,NCT00334828）治疗脓毒症的临床研究也以失败而告终［5］。所有这些临床研究的失败促使我们要重新认识免疫亢进对脓毒症患者死亡的影响以及脓毒症患者的免疫状态。2脓毒症免疫功能紊乱的再认识近年来

6、临床研究和脓毒症患者的尸检发现免疫麻痹是脓毒症患者死亡的主要原因。随着支持治疗手段的提高，绝大部分患者能够度过免疫亢进期，进入更加复杂的免疫麻痹期［6-7］oErtel等［8］发现用LPS刺激脓毒症和非脓毒症患者的静脉血后，与非脓毒症患者相比脓毒症患者分泌的炎症介质TNF-a、IL-IB和IL-6量减少10%〜20%。Sinistro等也发现与其他患者相比，脓毒症患者外周血仅有5%的单核细胞功能正常［9］。这些研究结果告诉我们机体在受到严重的感染后炎症反应和抗炎症反应均参与了脓毒症的发病，脓毒症后期抗炎症反应占明显的优势、炎症细胞功能失调，机体处于免疫麻痹状态。另外，有研究发现自

7、身免疫性疾病的患者使用TNF-a拮抗剂治疗后脓毒症的发病率和病死率明显增加［10］。2011年Boomer等［11］在Lancet杂志发表了脓毒症患者的尸检报告，发现脓毒症死亡的患者均表现为严重的免疫抑制。与ICU非脓毒症患者相比，严重脓毒症死亡患者的脾细胞在受到抗CD3和CD28刺激5h后，炎症因子TNF-a(5361pg/mLvs.418pg/mL)、INF-y(1374pg/mLvs.37.5pg/mL)、IL-6(3691pg/mLvs.365pg/mL)和IL-10(6