乳腺癌易感基因多态性探究进展

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1、乳腺癌易感基因多态性探究进展乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年有120万名妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。我国乳腺癌发病率是较低的，但近几年有明显上升趋势。其发病因素是复杂的,有研究表明5-10%是遗传倾向的，随着细胞生物和分子生物学技术的发展，近十年来乳腺癌基因多态性与遗传易感性得到了深入研究。易感基因即在适宜的环境刺激下能够编码遗传性疾病或获得疾病易感性的基因。本文就乳腺癌易感基因研究现状作如下综述。一、BRCA1/BRCA2基因1.BRCA1基因BRCA1的分子结构和生物学功能：Hall等通过基因连锁分析，发现

2、位于17q21的乳腺癌易感基因。Narod等调查验证了此基因并命名为BRCAloBRCA1基因是一个约lOOkb的大基因，人类BRCA1蛋白由1863个氨基酸残基组成，分子量为180000-220000,其N-末端有一个126残基的锌指区，位于第3-5外显子之间。BRCA1蛋白具有以下特征性结构域：©BRCA1蛋白质N端为锌指结构域，具有泛素连接酶的作用。②C末端为一酸性结构域，对细胞周期监控DNA损伤修复起重要作用。两个BRCT交界处形成疏水沟区域常在乳腺癌中常发生突变。③Rad51结合区，与DNA损伤修复蛋白Rad51

3、结合。④转录活性区，BRCA1蛋白C端富含酸性氨基酸，提示该区具有转录激活作用。BRCA1编码蛋白在维持细胞正常增殖、分化中发挥重要作用。①参与DNA损伤修复。②BRCA1具有转录活化和转录抑制的双重作用。③参与细胞周期调控。④参与细胞凋亡。另外有研究表明BRCA1的磷酸化能调节紫外线诱导的凋亡中caspase-3的激活作用。另外，Joukov等研究表明BARD1/BRCA1复合物在有丝分裂纺锤体形成过程中，对于维持染色体的稳定性及抑制肿瘤生长起重要作用。流行病学资料证实BRCA1基因与乳腺癌关系十分密切，特别在家族性乳腺

4、癌中占重要地位。此基因在散发性乳腺癌患者中检出率为8%,而在40岁以下，双侧乳腺癌、乳腺癌伴卵巢癌者及其一级亲属中、有家族性乳腺癌病史的家族成员中，BRCA1突变检出率可达40-50%。2.BRCA2基因BRCA2基因的分子结构和生物学功能：BRCA2抑癌基因在1994年由Wooster等发现，定位于染色体13ql2-13,1996年克隆出全长cDNAoBRCA2DNA长度为70kb,mRNA长11385bp,有27个外显子，其中26个外显子长10443bp,编码由3418个氨基酸残基组成的蛋白质，已知其C-末端对肿瘤抑制

5、作用至关重要oBRCA2与BRCA1序列相似之处极其有限，如BRCA2之1783T863氨基酸与BRCA1之1394-1471相似。在生物学功能上BRCA2与BRCA1相似，都执行参与DNA损伤修复、调节转录和细胞周期调控功能。目前已发现约1/3的家族性乳腺癌患者可以测出BRCA2突变，尤其在男性乳腺癌及胰腺癌和肝癌均可见与BRCA2突变有关，BRCA2携带者的卵巢癌的相对发病风险为17.69,但其绝对发病风险要比BRCA1携带者低。所有这些表明BRCA2作为新发现的肿瘤易感基因对肿瘤发生的深远影响。二、FGFR基因1FG

6、FR基因分子结构与生物学功能：成纤维细胞生长因子受体至少有三类：酪氨酸激酶受体，富光氨酸FGF受体和肝素硫酸糖蛋白。成纤维细胞生长因子受体是一类穿膜的络氨酸激酶受体，于1974年Gospodarowicz在牛垂体中分离得到具有促进分裂增殖效应的多肽。细胞外区域为3个免疫球蛋白样结构区（DI、D2、D3）,以及一个三氨基酸序列HAV（组氨酸-丙氨酸-纟颉氨酸）。细胞内区域是络氨酸激酶区。FGFR2基因位于10q26,包含22个外显子，根据D3拼接可有3a,3b.3c三种异构性，其功能与多种生物活性有关,包括促进细胞增殖，分化

7、和增强细胞活性。如果其中某些氨基酸的改变就会导致FGFR功能的改变或丧失。FGFR2基因的突变可致子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌以及胃癌发生。在乳腺癌和胃癌中FGFR2基因拷贝数的增加，使得FGFR2过表达而导致FGFR2信号的激活。再者，由于FGFR2复制子排斥最后一个外显子，从而引起在基因增殖过程中发生了FGFR2竣基端的缺失，导致基于FRS2接头分子组成型磷酸化作用的FGFR2信号激活。乳腺细胞癌变的关键因素就是基因突变和调控失常，Easton通过三阶段全基因组关联研究(genome-wideassociation

8、study,GWAS)发现了FGFR2rs291582的变异显著增加高加索人群患乳腺癌的危险性。欧洲女性的绝经后人群中进行的GWAS同样也发现rs2420946,rs2981529,rsl20024,rsl21964与乳腺癌发病密切相关。单连峰等通过我国北方女性乳腺癌基因型数据进行Meta分析和关联研究