caveolin―1在肿瘤中作用机制探究进展

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1、Caveolin—1在肿瘤中作用机制探究进展【摘要】小窝蛋白T(Caveolin-1)是caveolae上的主要结构功能蛋白，通过它的脚手架区(CSD)与多个重要蛋白直接结合，形成信号通路的枢纽中心，在细胞增殖、迁移和分化，肿瘤的发生和转移等生理、病理过程中发挥重要作用。在正常生理条件下和结肠癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤的早期,Caveolin-1-信号分子复合物负性调控各种信号通路。而在泌尿系肿瘤的各个时期和其他大多数肿瘤的晚期，Caveolin-1异常表达，激活各种生长信号的传导，促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。Caveolin-1在肿瘤中

2、表现出的双重效应与它调控的信号通路相关。本文将就Caveolin-1在肿瘤细胞中调控的信号通路做具体阐述。【关键词】Caveolin-1；肿瘤；信号通路Caveolin-1是细胞膜上重要的结构功能蛋白，其结构中特殊的脚手架区(CSD)能特异性地与多种信号分子结合，抑制这些信号分子的活性，形成多条信号通路的枢纽中心，对细胞的增殖、迁移和分化具有重要的影响［1］。研究显示,在多种不同肿瘤细胞中Caveolin-1的表达发生了明显的变化，对肿瘤的发生和转移等生理、病理过程可能发挥重要作用，为肿瘤的治疗提供新的靶点。1小窝蛋白T(Caveoli

3、n-1)的结构和生物学功能Caveolin-1是细胞膜向内凹陷呈瓶颈状的直径约50〜100nm的囊泡结构（caveolae）上的主要结构蛋白和标志蛋白。根据其免疫性特征可分为Caveolin-1>Caveolin-2、Caveolae-3。Cacveolin-1广泛存在于多种细胞中，对细胞的生物学功能发挥重要的作用。它主要由位于两边的N端、C端和中间高度保守的疏水区构成，在N端存在含有与多种信号分子活化中心相似的氨基酸序列的脚手架区，通过该序列它能与多种信号分子（G蛋白亚单位、HA2Ras、Src酪氨酸激酶家族成员（Src、Fyn等）、

4、EGF受体、胰岛素受体、PKC、eNOS等）相连接，引起这些信号分子的变构或共价修饰从而调控这些信号分子的活性状态，对大多数信号分子主要发挥负性调节作用［2-3］o其C末端区域有两个磷酸化位点Ser80>Tyrl40Src、Frn>Abl络氨酸激酶能使Tyrl4位点磷酸化，影响细胞内信号转导、细胞内吞、迁移和黏附。而位点Ser80的磷酸化与Caveolin-1的分泌有关。Caveolin-1的功能有：（1）细胞内吞作用，caveolae作为胞膜上的凹陷结构，能够选择性的吞噬细胞外的大分子物质，并将其运输到细胞内特定区域［4］。Frank

5、等通过破坏Caveolin-1,发现细胞对特定蛋白的内吞作用减弱证明Caveolin-1在介导细胞的内吞作用中发挥重要作用。它能内吞细胞膜的主要成分胆固醇的载体-血清蛋白，稳定细胞膜,维持细胞的正常通透性。（2）发挥信号通路的枢纽作用。Caveolin-1通过脚手架区能与多种信号蛋白相互结合，调节细胞信号转导过程，在脂质、胞膜交通、信号传导中发挥重要的枢纽作用［5］。2Caveolin-1与肿瘤的关系Caveolin-1与肿瘤的发生、发展、浸润、转移等可能存在密切的关系。在大多数肿瘤的研究中，包括乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌等都

6、发现Caveolin-1的表达量是降低的，而相反在食道癌、前列腺癌和大部分泌尿系肿瘤如膀胱癌、骨肉瘤中，Caveolin-1的表达却是增高的，并随着肿瘤的分化程度的下降和侵蚀能力的增强表达升高［6-10］oCaveolin-1在肿瘤中究竟发挥抑癌或是促癌的作用，与肿瘤细胞的来源和类型相关。2.1Caveolin-1作为抑癌基因所介导的信号通路Caveolin-1位于各种信号分子的汇聚之处，通过与它们的活化中心直接结合，参与细胞增殖、分化、迁移以及血管生成等多种型号通路的调控，以前多个研究发现Caveolin-1基因定位于7d31.1,而

7、在肺癌、胰腺癌、结肠癌、宫颈癌等多种肿瘤中发现该位点常出现缺失、断裂或突变，其蛋白和MRNA的表达量均下降，提示它在肺癌中是抑癌基因［11］。Caveolin-1表达的缺失，与其启动子甲基化密切相关，在肿瘤中发现93%的cav-1启动子被甲基化，致其表达量降低，影响Caveolin-1作为抑癌基因调控的信号通路。2.1.1G蛋白介导的信号转导通路G蛋白、GPCR（缓激肽、内皮素、乙酰胆碱、B2肾上腺素能受体）、G蛋白的下游分子（缓激肽、内皮素、乙酰胆碱、B2肾上腺素能受体）集中于caveolae上，细胞外信号分子作用于G蛋白偶联受体上激

8、活PKC,引起细胞质内信号级联反应和细胞核基因表达调控细胞分泌、增殖和分化。Caveolin-1与失活的Gsa亚单位（GDP-caveolinT,联结形式）结合成复合物，抑制G蛋白a亚单位与GTP结合，影响