BAG1在肿瘤中探究进展

《BAG1在肿瘤中探究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、BAG1在肿瘤中探究进展作者：李建鹏吴倩朱志图哈敏文【关键词】BAG1；肿瘤；作用机制BAG1是一个与凋亡相关的多功能蛋白，于1995年Takayama等（1）和Zeiner等（2〕两个独立实验组在寻找抗凋亡的Bel2蛋白和活化的糖皮质激素受体结合的蛋白时发现的，BAG1可显著促进Bel2抗凋亡作用，将其命名为BAGloBAG1具有多种亚型，通过与大量的细胞靶点相互作用来实现其多功能的抗凋亡作用，如作用于Bel2、丝氨酸/苏氨酸激酶（Raf1激酶）和核激素受体等蛋白抑制细胞凋亡，而且通过作用于分子伴侣等多种蛋白分子调节细胞的增殖、转录、迁移和运动。国内外研究表明

2、,BAG1在正常组织中几乎不表达，而在非小细胞性肺癌（NSCLC）、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌等都有所阳性表达，且证实BAG1调控的信号通路在癌症的发生、发展、侵袭以及病人对癌症治疗的反应性及病人预后等方面起重要作用。本文深入综述了BAG1基因的结构、功能、分子调控机制及其在癌细胞中表达水平的临床意义的研究进展。1BAG1的结构BAG1基因位于9pl2号染色体，由7个外显子组成，拥有一条长约1.4kb的mRNA,因翻译起始点不同，使其编码的BAG1蛋白有多种亚型⑶4〕：BAGlL(p50)、BAGIM(p46)和BAGIS(p33)o人类BAGIL翻译起始点始于上

3、游的CUG密码子，BAG1M和BAGIS分别起始于内部的第一和二个AUG密码子，因此这几个蛋白拥有共同的C末端,而较大的异构体BAG1L拥有一个特殊N末端序列，称其为核定位序列(NLS)。另外在人类细胞中报道了另一亚型p29⑸。BAG1蛋白主要包括BAG结构域(BAGDomain)、泛素样结构域(ULD)、NLS和酸性氨基酸残基重复序列(TRSEEXRepeats)(6)。BAGDomain位于BAG1蛋白的C末端，大约由70个氨基酸残基组成(7),其核心是由2个反向平行的双亲性a螺旋，可以介导与热休克蛋白70(HSP70)、热休克同源蛋白70(HSC70)等分

4、子伴侣结合并相互作用(8〕。另一a螺旋位于BAG结构域核心的上游，它主要维持这个结构域的完整性和介导其他蛋白与蛋白间的相互作用。所有BAG1亚型都包含ULD,由76个氨基酸残基组成，主要作用是在细胞内通过蛋白酶体和主要的非溶酶体蛋白水解复合物结合使靶蛋白降解，参与BAG1的抗凋亡功能。NLS只存在于异构体BAGIL、BAG1M的氨基末端。BAG1L含有全长的NLS,因此BAG1L主要定位于细胞核；而BAG1M只含部分的NLS,细胞质和细胞核中均存在〔4,9〕，BAGIS缺乏该序列，主要定位于细胞质。但是这种细胞内的分布不是固定的，在某种情况下（例如热休克和激素刺

5、激下）BAG1M与BAGIS—样，都可以从细胞质转移到细胞核。BAG1蛋白还包含不同数量的TRSEEXRepeats,这些重复序列的功能对于抑制凋亡不是必要的，但可调节糖皮质激素受体依赖的转录过程〔10）。1BAG1的功能与作用机制BAG1是一种多功能结合蛋白，它可以与HSP70.RAF1激酶/Bel2、P53、核激素受体等多种靶分子相互作用，来调节细胞的凋亡、增殖、信号传导、基因转录等，对肿瘤的发生、发展、疗效评估及预后都其重要作用，并决定肿瘤对治疗的反应。BAG1通过多种途径参与抗凋亡作用：①与Bel2结合,两者协同抑制细胞的凋亡。BAG1蛋白能够正向调节B

6、el2抗细胞凋亡作用，Bel2广泛存在于线粒体外膜，BAG1蛋白与之结合后能抑制如细胞色素C等凋亡因子的释放，从而抑制了caspases凋亡通路。②结合分子伴侣Hsp70/Hsc70oHsp是一种非特异性细胞保护蛋白，当细胞受到应激时，细胞内某些蛋白可能损伤导致细胞死亡，然而细胞自身可以通过Hsp70/Hsc70等进行修复和再生。BAG1蛋白与Hsp70/Hsc70结合抑制其修复并促进细胞的增殖〔11）,另外BAG1的许多功能如抑制凋亡、对核激素受体的作用以及对转录的调节都依赖Hsp70/Hsc70对其他蛋白的调节作用〔12）。③与多种生长因子结合BAG1可与酪

7、氨酸激酶生长因子受体、肝细胞生长因子受体及血小板生长因子受体结合，增强其功能而抑制凋亡〔13〕。④调节细胞信号传导、细胞周期及促进增殖。BAG1可以活化RAF1激酶，活化后的RAF1激酶可激活丝裂原活化蛋白激酶，并通过细胞外的信号调节激酶信号传导途径促进细胞的生长繁殖。⑤与多种激素受体结合BAG1可与雌激素、雄激素、糖皮质激素等受体调节其生物学功能°Cutress〔14）等发现，BAG1L与功能性雌激素受体和孕激素受体的表达有关，在体外或人类乳腺癌细胞中BAG1L可促进雌激素受体依赖性转录，促进肿瘤细胞的生长和繁殖。⑥BAG1蛋白还可与细胞骨架作用，促进肿瘤细胞

8、的迁移。1BAG1蛋白与