免疫治疗肿瘤

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1、免疫治疗肿瘤80k制药工程学院药物化学班132020128杨玄玉肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分了•输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤牛长。肿瘤免疫治疗近來备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，冃前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤，非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并已冇肿瘤免疫治疗药物获得美国FDA(FoodandDrugAdministration,FDA)批准临床应川。刖囑免疫治疗由于具卓越的疗效和

2、创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。肿瘤免疫治疗有望成为继手术，化疗，放疗，靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。肿瘤免疫治疗从1891年纽约一名外科医生WilliamColey用细菌来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。直到1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫•罗森们格(SteveRosenberg)m队成功地用高剂量口细胞介索2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带來一线曙光。此后，新技术新治疗方案包括单克隆抗体、肿瘤疫苗不断涌现，虽然对一些病人和适应症冇效，但没能被大规模应用。30年后，让这个领域扬眉吐气的是

3、两类治疗途径：一种是针对免疫检验点的抗体；另一种是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法。一、单克隆抗体类免疫检查点抑制1.Anti-CTLA-4单抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxicT-lymphocyteantigen4,CTLA-4)乂名CD152,是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白，表达于活化的CD4和CD8T细胞oCTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，貝有高度同源性，二者与相同的配体B7-2(CD86)和B7-1(CD80)结合。与CD28功能相反，CTLA-4与其配体B7分子结合后后产牛抑制性信号，抑制T细胞激活，是免疫系统一

4、个至关重要的“刹车"oCTLA-4是使肿瘤细胞免受T细胞攻击的一个重要机制。因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞活化，大量增殖，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。冃前两种靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab和Tremelimumab在黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。1/2期临床研究结果显示两种抗体无论是抗体单药还是联合IL-2,gplOO疫苗或化疗均显示安全有效。Ipilimumab是全人源化单抗，已被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤。在肺癌治疗中的II/III期临床试验也迅速开展。Tremelimumab也是一种人源化CTL

5、A-4单抗，是种IgG2抗体，目前在多利

6、肿瘤中的临床试验正在进行中。2.Anti-PD-1/PD-Ll单抗程序性死亡受体1(programmeddeath1,PD-1)为CD28超家族成员。PD-1表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其冇两个配体，即程序性死亡配体-1(programmeddeathligand1,PD-L1)和PD・L2。PD-L1/L2在抗原递呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，调节T细胞活化和增殖，起到类似于CTLA-4的负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-

7、L1在肿瘤组织高表达，I仏口.调节肿瘤浸润CD8T细胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。近年来，已有多种Anti-PD-1/PD-Ll抗体在肿瘤免疫治疗的临床硏究迅速开展。F1前Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准川于晚期黑色素瘤，最近Nivolumab也已被美国FDA批准川于晚期鳞状非小细胞肺癌的治疗。另外，MPDL3280A(anti-PD-Ll单抗)，Avelumab(anti-PD-Ll单抗)等也已进入多个晚期临床研究中，覆盖非小细胞癌，黑色素瘤,膀胱癌等多个瘤种。1.其它类型单克隆抗

8、体其它如增强T细胞第二信号从血促进肿瘤特界性T细胞活化和增值的单抗类，如肿瘤坏死因了TNF受体家族的0X4()和4-1BB单抗也在研发屮。免疫检验点抗体是通过激活病人白身免疫系统屮的T细胞來消灭肿瘤细胞。CTLA-4单抗Ipilimumab是唯一被批准上市的免疫检验点抑制齐9。该抗体由Medarex公司发现，授权百时美施贵宝开发，在恶性黑色素肿瘤患者上取得显着生存获益，于2011年在美国批准上市。另一个CTLA-4单抗tremelimumab也是l+lMedarex公司发现，经辉瑞开发，乂转让给阿斯利康继续开发。针对PD・1和PD-L1的单抗有多家公司开发

9、，竞争十分激烈。目前，在后期临床试验的有nivolumab(PD-