肿瘤免疫治疗.docx

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1、肿瘤免疫治疗——修订版摘要我们对抗肿瘤免疫反应的认识在过去的几十年间已经得到了很大的提高，然而免疫肿瘤作为一种治疗形式的发展却因许多因素而受到限制。这些因素包括最佳剂量和疗程的选择，治疗效果的评价方式和财力支持。尽管在许多免疫治疗方案中，持续的临床缓解被观察到，但是从这些干预中获益的患者比例仍较小，以致于不能评价这些方法的一般疗效。然而，最近新型免疫活性药物临床试验的乐观结果以及意想不到的免疫治疗与化疗有效结合可能预示着癌症免疫治疗的新时代。抗肿瘤药物治疗药物一般分为四种：化疗包括许多细胞毒药物，它们干扰细

2、胞分裂和DNA合成；激素治疗包括通过肿瘤细胞激素受体而干预生长信号的药物；靶向治疗由新型抗体和小分子激酶抑制剂组成，它们特异性针对肿瘤细胞生长信号转导通路中的蛋白；以及免疫治疗，诣在诱导或扩大抗肿瘤免疫反应。肿瘤免疫治疗概念可追溯到19世纪末，当时WilliamB.Coley观察到，在肿瘤内及周围注射细菌产物后，肿瘤缩小甚至消失了。从那以后，少数但被完整记录的肿瘤自行消失，免疫抑制患者肿瘤高发生率以及肿瘤特异性抗原和淋巴细胞的发现，这些现象激起了针对诱导特异性肿瘤免疫方法的研究。异体骨髓抑制和针对肿瘤细胞的

3、单克隆抗体是目前广泛应用并有效的两种免疫治疗。在过去的几十年间，对抗肿瘤免疫反应的免疫逃逸机制相关构成已有了可观的了解，而且细胞毒性T淋巴细胞应答已被认为是这个大网中强有效的联系。这导致了许多临床研究验证这一理论。鉴于多数特异性免疫应答发现来源于对恶性黑色素瘤病人的研究，大多数研究利用了这一类肿瘤。尽管临床缓解长期持续出现，多数不是所有实质性肿瘤额免疫治疗效果仍低于可以证明它们在普通病人中的作用这样一个临界点。许多因素制约了肿瘤免疫治疗的发展。首先，传统化疗相比，更难确定免疫治疗的最佳剂量和疗程。这是因为最

4、大耐受量和最大有效量之间不全联系以及实际上许多免疫治疗没有所谓的最大耐受量。如果没有评价治疗效果的有效生物标志，这种临床试验的设计只是一个有根据的推测。鉴于临床试验中可测到的不同剂量和疗程数量有限，可能的有效治疗很可能因为不能很好地评价免疫治疗药物作用的临床阴性结果而被丢弃。第二，传统的体积反应标准在评估免疫治疗效果上已表现出不足。免疫治疗同时被认为在荷瘤大的情况下效果不佳，原因是免疫抑制和肿瘤负荷之间可能的联系，以及免疫反应在起效前时间延迟，这样在许多进展期病人身上不适用。这可能偏向小体积和（或）微小病变

5、情况下来检查这些药物，在这样的情况下，小规模的二期试验不合适，需要大的三期试验，而这将会花更多的时间和资源。最后，许多免疫治疗方案的专利文集使得大多数药厂对此不感兴趣，随之而来的是资金缺乏，以致阻碍了临床上治疗的发展。除此之外，学者和企业家之间微妙的合作关系有时阻碍了为获得更高目标而需要的佐剂或免疫调节物质的获得。然而，最近乐观的临床前和临床试验结果给了免疫治疗一个号的发展势头。在此，我们将对临床免疫治疗发展的一些问题、多数普遍使用方案的现状和实质性肿瘤免疫治疗前景做一些讨论。何时是最后的试验？对最适应患者

6、人群和最佳生物剂量和疗程的选择是肿瘤免疫治疗中仍未被解决的两个大问题。关于最适宜人群，尽管现在仍未系统地研究过，我们认为肿瘤小的患者比肿瘤大并扩散的病人有更大的机会。仍未有其它的有价值的临床特征。肿瘤免疫信号的乐观报道可能预示着肿瘤疫苗的效果。然而，免疫治疗与传统化疗相比，最佳药物剂量和疗程的选择更为复杂。（BOX1）BOX1免疫治疗试验设计难点临床试验最后目的是药物研发，例如最大耐受剂量和免疫反应率，这些都被证明对免疫治疗药物研发没有帮助。与化疗药物相比，这些药物没有或很少有药物用量与效应和（或）毒性之间

7、的关系。对免疫治疗作用机制的不完全了解进一步阻碍了可作为选择最佳剂量、疗程和给药途径的临床所期待的免疫反应评价和监测有用方法的发展。与传统化疗相比通常免疫治疗要经过更长的一段时间才能出现呢临床效果，甚至初期会出现暂时的肿瘤进展。这就对病人的选择、临床效果的监测和临床试验的设计有了提示。疾病的生物学特点需要允许相应免疫应答的建立，这可能排除那些出现快速肿瘤缩小的病人。评价目标反应和无进展生存率的确定标准已经被修订以更好地适应免疫药物的疗效估计。尽管在发展免疫监测实验室指标上有一些进步，然而这些指标在试验中没有

8、表现出一致的结果而且没有被确认有效。所以一项国际性的合作正在展开以使得常用指标准化。举例来说，自然杀伤T细胞激活物α-半乳糖神经酰胺KRN7000，在老鼠模型中表现出抗肿瘤活性，剂量从0.01ug/kg到100ug/kg，在一期试验中应用于实质性肿瘤病人给予每周KRN7000起始于50ug/m2。这个试验在给予24个病人药物剂量逐步增加到4800ug/m2后而终止；这些病人没有出现任何毒副反应或是目标反应，一些生