微小rna及肿瘤及其专利技术

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1、微小RNA及肿瘤及其专利技术摘要微小RNA((microRNA,miRNA)是一类内源性非编码小分子RNA,其在多种不同的生物学过程中发挥着重要的作用。miRNA的初级转录物是70nt左右的短发卡前体，然后再通过Dicer酶剪切为21-25nt的RNAs,再通过与靶标基因的完全或不完全配对，降解靶标基因mRNA或抑制其翻译,从而参与调控个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等生命活动。研究发现，miRNA具有癌基因和抑癌基因的活性。本文对现有报道的miRNA与肿瘤相关性的研究进展做了综述，简要分析了2012年12月31日前在我国申请的有关miRNA肿瘤相关药物的

2、专利申请，并对miRNA肿瘤相关药物的发展趋势进行了展望。关键词微小RNA；肿瘤；专利分析中图分类号R13文献标识码A文章编号1674-6708(2013)84-0104-030引言微小RNA(microRNA,miRNA)是一类长约22个核昔酸左右的内源性非编码小RNA,它是由DNA转录产生，但不翻译成蛋白质，而是与蛋白质编码基因的mRNA转录本反向互补，降解靶标基因mRNA或抑制其翻译，从而是调节基因的表达。一种miRNA能同时调节数百种mRNA的表达，因而调节机制非常复杂，研究发现miRNA能调控各种细胞功能，包括细胞增殖、干细胞维持和分化，从而在

3、许多生物学过程中起关键作用。1miRNA与肿瘤miRNA的首次发现于1993年[1],研究人员在秀丽新小杆线虫内发现lin-4[l]和let-7[2]能够编码21-22nt的非编码RNAs,这些非编码RNAs与靶基因的3'非翻译区的保守区互补，调控线虫的发育。其后，研究人员相继在烟草、果蝇、线虫、斑马鱼、哺乳动物与人体中发现并且鉴定上千种miRNA编码基因。在miRNA发现后的20年的时间里，其一直是科学研究的热点。然而，由于miRNA的调控网络非常复杂，一种miRNA能同时调节数百种mRNA的表达。因而尽管研究人员目前已在发现1000多种miRNA,但

4、对这些miRNA的具体功能仍不明了，需进一步研究才能了解这些分子的确切的细胞学功能，及其在各种疾病的发生发展中所扮演的角色。miRNA主要在细胞核和细胞质中进行生物合成，其过程包括miRNA基因转录、核加工、核输出、胞质加工、argonute的装配等。首先在细胞核内形成一个长度约100nt的，含有一个发卡结构的miRNA的初级转录物(pri-miRNA),然后pri-miRNA由RNA内切酶加工成60-90nt长的miRNA前体(pre-miRNA),再通过核输出蛋白5转运出细胞核至细胞质,然后由Dicer将成熟的miRNA从发卡结构中剪切出来，加工为长

5、度21-25nt的成熟miRNA,成熟的miRNA和RNA诱导的沉默复合体(RISC)结合，从而抑制蛋白翻译或诱导mRNA的裂解［3］。近年来的研究表明，miRNA与肿瘤的发生发展密切相关,miRNA具有癌基因和抑癌基因的活性，特定miRNA的异常表达涉及特定肿瘤的发生发展，如在慢性淋巴细胞性白血病［4］、细胞性淋巴瘤［5］,恶性淋巴瘤［6］、成胶质细胞瘤［7］、结肠直肠瘤［8］、肺癌［9］和乳腺癌［10］中都观察到miRNA的异常表达。研究人员采用串珠流式细胞miRNA表达谱分析技术对结肠癌、肝癌、胰腺癌和胃癌等肿瘤组织的miRNA进行系统表达分析，分

6、析了334个样本中的217种miRNA,这些miRNA的表达谱反映了肿瘤的分化状态，而且该研究还成功的使用这些miRNA的表达谱对低分化肿瘤进行了分类，从而揭示了miRNA表达谱在癌症诊断中具有重要作用［ll］o还有一些研究中也将miRNA的异常表达与肿瘤相联系，基于样本的miRNA谱，区分特定肿瘤类型的诊断/预后特征［12］。由于miRNA在基因表达调控方面起重要作用，其表达失调可以引起多种疾病，因而有希望通过改变miRNA的表达来治疗疾病。肿瘤从本质上来说是一种基因表达紊乱的疾病，因而可以预期miRNA对肿瘤的诊断和治疗也将发挥重要的作用。研究发现，

7、用含有miR-145的腺病毒载体处理乳腺癌细胞系，或对乳腺癌小鼠的进行体内试验，其均能抑制肿瘤细胞的生长，降低肿瘤细胞的活力，因而预期miR-145对乳腺癌细胞具有抑制作用［13］。可见，miRNA在肿瘤的靶向治疗中具有广阔的应用前景。目前，虽然生物制药行业发展迅猛，经济效益巨大，但一直是抗体类药物独占鳌头，而核酸药物，基因治疗还处于科研探索和起步阶段，因而在医药市场的份额很小，但由于其前沿性而在基础研究领域非常活跃，有着巨大的发展前景。为了全面系统地了解miRNA肿瘤相关药物领域专利技术的研究现状和发展趋势，本文就miRNA肿瘤相关药物的中国专利申请情

8、况进行了检索、研究和分析，并在此基础上进行总结，从而有利于更好地把握科技发展脉搏